Ovatko PCSK9 inhiboivat uutta kolesterolia "Miracle" huumeita?

Uusi kolesterolilääkkeiden luokka - PCSK9: n estäjät - luo paljon kiusausta kardiologiayhteisössä, ja erilaiset raportit viittaavat siihen, että uudet lääkkeet voivat olla hyvä vaihtoehto potilaille, joilla on vaikeuksia statiinien ottamisessa. Kaksi ensimmäistä PCSK9-estäjää - Repatha (evolukumabi) ja Praluent (alirokumabi) - hyväksyttiin käyttöön vuonna 2015.

PCSK9-inhibiittorilääkkeet voivat todellakin olla merkittävä läpimurto kolesterolin alentamisessa. Niiden pitkäaikainen turvallisuus ja tehokkuus eivät ole vielä täysin määriteltyjä. Se ja niiden erittäin korkeat kustannukset jättävät useimmat lääkärit edelleen epävarma siitä, että he ovat oikeassa paikassa kliinisessä lääketieteessä.

Miten PCSK9-estäjät toimivat?

Nämä lääkkeet inhiboivat kolesterolin säätäjää, jota kutsutaan "proproteiini-konvertaasi-subtilisiiniksi / kexiiniksi 9" (PCSK9) maksassa. Maksasolujen pinta sisältää LDL-reseptoreita, jotka sitovat kiertäviä LDL-hiukkasia (jotka sisältävät LDL-kolesterolia) ja poistavat ne verestä. Sekä LDL-hiukkaset että LDL-reseptorit siirretään sitten maksa- soluihin, joissa LDL-partikkelit hajoavat. LDL-reseptorit palaavat sitten maksasolujen pintaan, jossa ne voivat "loukata" enemmän LDL-hiukkasia.

PCSK9 on säätelyproteiini, joka myös sitoutuu LDL-reseptoreihin. PCSK9: llä sitoutuneita LDL-reseptoreita ei kierrätetä takaisin solun pinnalle, vaan ne hajoavat solun sisällä. Siksi PCSK9 rajoittaa maksan kykyä poistaa LDL-kolesterolia verenkierrosta. Inhiboimalla PCSK9: ää nämä uudet lääkkeet parantavat tehokkaasti maksan kykyä poistaa LDL-kolesterolia ja vähentää LDL-veren tasoa.

Kun PCSK9-inhibiittoria lisätään korkean annoksen statiinihoitoon, LDL-kolesterolitasot ajetaan rutiininomaisesti alle 50 mg / dl ja usein 25 mg / dl tai vähemmän.

PCSK9-estäjät

Kun PCSK9-säätelyproteiini löydettiin 2000-luvun alussa, tutkijat havaitsivat välittömästi, että tämän proteiinin estämisen pitäisi johtaa merkittävästi alentuneeseen LDL-kolesterolitasoon. Huumeyritykset aloittivat välittömästi kilpailun PCSK9-estäjien kehittämiseksi.

Huomattavasti kaksi näistä lääkkeistä on jo kehitetty ja testattu kliinisissä tutkimuksissa: Evolucumab (Repatha, jonka on kehittänyt Amgen) ja alirokumabi (Praluent, jonka on kehittänyt Sanofi ja Regeneron). Molemmat näistä lääkkeistä ovat monoklonaalisia vasta-aineita, jotka on suunniteltu vaikuttamaan vain PCSK9: ään ja (teoriassa ainakin) missään muualla. Ne molemmat annetaan ihonalaisena injektiona (kuten insuliinihoito), ja ne annetaan kerran tai kahdesti kuukaudessa.

Kliiniset tutkimukset PCSK9-estäjillä

Varhaisia ​​kliinisiä tutkimuksia tehtiin evolukumabilla (OSLER-tutkimukset) ja alirokumabilla (ODYSSEY-tutkimukset), joiden tarkoituksena oli arvioida näiden uusien lääkkeiden turvallisuutta ja siedettävyyttä.

Näissä tutkimuksissa yli 4500 potilasta, joiden kolesterolipitoisuus oli osoittautunut vaikeaksi hoitaa, sai yhden tai toisen näistä lääkkeistä. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko PCSK9-inhibiittori yhdessä statiinilääkkeen tai statiinilääkkeen kanssa yksin. Ota huomioon, että potilaita ei hoidettu vain PCSK9-estäjällä. Kaikki tutkimusosapuolet saivat statiinit.

Kaikissa näissä tutkimuksissa saadut tulokset olivat samankaltaisia ​​- LDL-kolesteroli pieneni potilailla, jotka saivat PCSK9-inhibiittoria noin 60 prosentilla verrattuna kontrolliryhmiin, joita hoidettiin yksinään statiinilla. Nämä varhaiset tutkimukset eivät olleet erityisesti suunniteltu mittaamaan kardiovaskulaaristen vaikutusten paranemista, mutta havaitut tulokset henkilöille, jotka satunnaistettiin saamaan PCSK9-estäjää, olivat lupaavia.

GLAGOV-tutkimus osoitti vuoden 2016 lopulla, että 968: lla sepelvaltimotautia (CAD), jotka satunnaistettiin hoitoon joko evolokumabin sekä statiinin tai statiinin kanssa, evolokumabia saaneet henkilöt kokivat (keskimäärin) 1 prosentin vähennyksen tilavuuteen. niiden ateroskleroottisten plakkien - melko suotuisa tulos.

Ensimmäinen merkittävä tutkimus, jonka tarkoituksena oli arvioida kliinisiä tuloksia PCSK9-inhibiittorilla, FOURIER-tutkimuksessa, julkaistiin vuoden 2017 alussa. Tässä suuressa tutkimuksessa otettiin mukaan yli 27 000 ihmistä, joilla oli CAD, ja ne satunnaistivat uudelleen saamaan evolokumabia plus statiinia yksinään statiinia vastaan. Keskimääräisen 22 kuukauden seuranta-ajan jälkeen evolokumabiryhmän kliiniset tulokset paranivat merkittävästi tilastollisesti, vaikkakin vain vähäisessä määrin. Erityisesti sydänkohtausriski pieneni 1,5 prosenttia, riskiä invasiivisen lääkehoidon tarvitsemiseksi myös 1,5 prosenttia ja aivohalvauksen riskiä 0,4 prosenttia. Kuoleman ilmaantuvuutta ei vähennetty merkittävästi. Vaikka on todennäköistä, että kliinisen hyödyn suuruus paranee pitempien seuranta-aikojen myötä, dokumentoimalla tiettyyn tapaukseen tarvitaan vielä muutama vuosi.

Haittavaikutukset PCSK9-estäjillä

Kliinisissä tutkimuksissa, joissa oli PCSK9-estäjiä, useimmilla potilailla oli ainakin joitakin sivuvaikutuksia - pääasiassa ihon reaktioita pistoskohdassa, mutta haittavaikutuksiin sisältyi myös lihaskipua (samanlainen kuin statiinien lihaksen sivuvaikutukset) ja neurokognitiivisia ongelmia (erityisesti amnesiaa). ja muistin vajaatoiminta). Alustavissa tutkimuksissa tämä jälkimmäinen sivuvaikutus havaittiin noin 1 prosentilla potilaista, jotka satunnaistettiin PCSK9-inhibiittoriin.

Kognitiivisten ongelmien ilmaantuminen, kun taas alhainen, on herättänyt joitakin varovaisia ​​lippuja. FOURIER-tutkimuksen alatutkimuksessa ei havaittu merkittäviä eroja kognitiivisessa toiminnassa ihmisten välillä, jotka saivat evolokumabia plus statiinia, verrattuna henkilöihin, jotka saivat yksinään statiinia. Kysymys on kuitenkin siitä, voiko kolesterolin pitoisuus hyvin alhaisella tasolla pitkään aikaan lisätä kognitiivisen heikkenemisen riskiä riippumatta siitä, mitä lääkkeitä käytetään. Jälleen kerran tarvitaan pidemmän aikavälin seurantaa saadaksemme paremman käsityksen tästä tärkeästä kysymyksestä.

PCSK9-estäjät perspektiivissä

PCSK9-inhibiittorit voivat todellakin osoittautua suureksi läpimuroksi kolesterolin hoidossa ja kardiovaskulaarisen riskin vähentämisessä. Huolimatta monien kardiologien innostuksesta, meidän on kuitenkin pidettävä asiat asianmukaisella näkökulmalla.

EnsimmäinenVaikka näiden uusien lääkkeiden sydän- ja verisuonitulokset näyttävät parantuneen merkittävästi (suhteellisen lyhyellä aikavälillä tehdyissä tutkimuksissa), tähänastinen parannus ei ole kovin suuri. Pitkän aikavälin seuranta on välttämätöntä todellakin nähdä, kuinka paljon nämä lääkkeet tuottavat - ja erityisesti, tarjoavatko he lopulta pitkäaikaisen kuolleisuuden.

Toinenkuten kaikki nykyaikaiset “design-huumeet” (lääkkeet, jotka on räätälöity tiettyyn molekyylikohtaan), PCSK9-estäjät ovat hyvin, hyvin kalliita. Niiden käyttö on ainakin alkuvuosina melkein varmasti rajoitettu ihmisiin, jotka ovat erittäin riskialttiita ja joiden riskiä ei voida merkittävästi vähentää statiinien, kuten perheen hyperkolesterolemiaa sairastavien, kanssa.

kolmasVaikka näitä lääkkeitä puhutaan statiinihoidon korvikkeena, meidän on huolellisesti otettava huomioon, että tähän mennessä tehdyt kliiniset tutkimukset ovat käyttäneet niitä lisäksi statiinien sijasta. Meillä ei siis ole kliinisiä tietoja, jotta voimme kertoa meille, voivatko ne osoittautua elinkelpoisiksi statiinisubstituuteiksi.

Neljäsvaikka PCSK9-lääkkeiden turvallisuusprofiili näyttää toistaiseksi lupaavalta, on edelleen avoimia kysymyksiä; erityisesti sen suhteen, voidaanko kolesterolin kuljettaminen erittäin matalille tasoille pitkään aikaan osoittautua ainakin osittain haitaksi etenkin kognitiivisen toiminnan kannalta.