Ei-BRCA-geenimutaatiot, jotka nostavat rintasyövän riskiä

Usein puhuttujen BRCA-geenimutaatioiden lisäksi on huomattava määrä muut perinnölliset geenimutaatiot, jotka lisäävät rintasyövän kehittymisen riskiä.Itse asiassa se on ajatellut, että yli 72 geenin mutaatiot lisäävät riskiä, ​​ja muiden kuin BRCA-geenimutaatioiden, jotka lisäävät rintasyövän riskiä, ​​määrän odotetaan kasvavan, kun tietomme syöpägenetiikasta lisääntyy.

BRCA1- ja BRCA2-geenimutaatioiden lisäksi osa näistä sisältää mutaatioita ATM: ssä, PALB2: ssa, PTEN: ssä, CDH1: ssä, CHEK2: ssa, TP53: ssa, STK11: ssä, PMS2: ssa ja muissa. Katsotaanpa, kuinka tärkeitä nämä ei-BRCA1 / BRCA2-mutaatiot ovat perheen rintasyövässä, ja joitakin niistä yleisemmin havaituista ominaisuuksista.

Perinnöllinen rintasyöpä

Tällä hetkellä ajatellaan, että 5–10 prosenttia rintasyövistä on geneettistä tai perhevirallista (vaikka tämä luku voi muuttua, kun opimme lisää), mutta kaikki näistä syövistä eivät ole BRCA-mutaatioita.

Enintään 29 prosenttia (ja todennäköisesti paljon vähemmän) perinnöllisiä rintasyöpiä testaa positiivisesti BRCA1- tai BRCA2-geenimutaatioita, ja monet ihmiset harjoittavat muita tunnettuja geneettisiä muutoksia.

Koska perinnöllisen syövän takana oleva tiede on hyvin ahdistava, ei puhu sekavasta ja epätäydellisestä, on hyödyllistä aloittaa puhumalla geenimutaatioiden biologiasta ja siitä, miten nämä DNA: n muutokset vaikuttavat syövän kehitykseen.

Perinnölliset vs. hankitut geenimutaatiot

Kun puhutaan mutaatioista, on tärkeää erottaa perinnölliset ja hankitut geenimutaatiot.

Hankitut tai somaattiset geenimutaatiot ovat saaneet paljon huomiota viime vuosina, koska nämä mutaatiot aiheuttavat muutoksia, jotka johtavat syövän kasvuun. Kohdennettu hoito, lääkkeet, jotka kohdistuvat näihin muutoksiin liittyviin tiettyihin reitteihin, ovat parantaneet merkittävästi joidenkin syöpien, kuten keuhkosyövän, hoitoa.

Hankitut mutaatiot eivät kuitenkaan ole läsnä syntymästä, vaan ne muodostuvat joka kerta syntymän jälkeen solun tulossa syöpäsoluksi. Nämä mutaatiot vaikuttavat vain joihinkin kehon soluihin. Ne eivät ole peritty vanhemmalta, vaan "hankittuina", koska solujen DNA on alttiina ympäristölle tai kehon normaaleille aineenvaihduntaprosesseille aiheutuville vaurioille.

Perinnölliset tai sukusolujen mutaatiot ovat sitä vastoin geneettisiä muutoksia, joita ihmiset ovat syntyneet ja jotka siirtyvät yhdeltä tai molemmilta vanhemmilta. Nämä mutaatiot vaikuttavat kaikkiin kehon soluihin. Juuri nämä perinnölliset mutaatiot (ja muut geneettiset muutokset) voivat lisätä mahdollisuutta, että henkilö kehittää syöpää ja ottaa huomioon perinnöllisen tai perinnöllisen rintasyövän.

Ymmärrät rintasyöpään liittyvän perhehistorian

Miten perinnölliset geenimutaatiot nostavat syöpävaaran?

Monet ihmettelevät, kuinka epänormaali geeni tai geenien yhdistelmät voivat johtaa rintasyöpään, ja lyhyt keskustelu biologiasta auttaa ymmärtämään monia kysymyksiä, kuten miksi kaikki, joilla on nämä mutaatiot, kehittävät syöpää.

DNA on suunnitelma tai koodi, jota käytetään proteiinien valmistukseen. Kun kartta tai koodi on väärä (kuten "kirjain" tietyssä geenissä), se antaa väärät ohjeet proteiinin syntetisoimiseksi. Epänormaali proteiini ei sitten pysty suorittamaan tavanomaista työtä. Kaikki geenimutaatiot eivät lisää syövän riskiä, ​​ja itse asiassa useimmat eivät. Solujen kasvusta ja jakautumisesta vastuussa olevien geenien tai "kuljettajan mutaatioiden" mutaatiot johtavat syöpien kasvuun. On olemassa kaksi pääasiallista geenityyppiä, jotka mutatoituna voivat johtaa hallitsemattomaan kasvuun, joka tunnetaan syöpänä: onkogeeneinä ja kasvaimen suppressorigeeneinä.

Useat korkeamman rintasyövän riskiin liittyvät geenit ovat kasvainsuppressorigeenejä. Nämä geenit koodittavat proteiineja, jotka toimivat korjaamaan DNA: n vaurioita soluissa (ympäristössä esiintyvät toksiinien aiheuttamat vahingot tai solujen normaalit aineenvaihduntaprosessit), poistamaan soluja, joita ei voida korjata, tai säätää kasvua muilla tavoilla. Geenit BRCA1 ja BRCA2 ovat kasvainsuppressorigeenejä.

Monet näistä geeneistä ovat autosomaalisia resessiivisiä, mikä tarkoittaa, että jokainen ihminen perii yhden kopion geenistä kustakin vanhemmasta, ja molemmat kopiot on muunnettava syövän riskin lisäämiseksi. Yksinkertaisesti tämä tarkoittaa sitä, että geneettisten ja ympäristötekijöiden (toisen geenin hankittu mutaatio) yhdistelmän on toimittava yhdessä, jotta syöpä kehittyy. Tähän lisätään yleensä useita mutaatioita, jotta solusta tulee syöpäsolu.

Mitä se tarkoittaa, että sinulla on geneettinen ennustus syöpään

Gene Penetrance

Kaikki geenimutaatiot tai geneettiset muutokset eivät lisää rintasyövän riskiä samassa määrin, ja tämä on tärkeä käsite kaikille, jotka harkitsevat geneettistä testausta, varsinkin kun monet ovat kuulleet BRCA-mutaatioiden erittäin suuresta riskistä. Geenien penetraatio määritellään sellaisten ihmisten osuudella, joilla on mutaatio, joka kokee tilan (tässä tapauksessa kehittyy rintasyöpä).

Joissakin mutaatioissa rintasyövän riski on hyvin korkea. Muille riskiä voidaan lisätä vain kertoimella 1,5. Tämä on tärkeää ymmärtää, kun puhutaan mahdollisista ehkäisevistä vaihtoehdoista.

epigenetiikka

Toinen tärkeä käsite, joka on tärkeä genetiikan ja syövän ymmärtämisessä, vaikka se on liian monimutkainen tutkia yksityiskohtaisesti täällä, on epigeneettinen. Olemme oppineet, että DNA: n muutokset, joissa ei ole muutoksia peruspareihin (nukleotideihin) tai "kirjaimiin", jotka koodittavat proteiinia, voivat olla yhtä tärkeitä syövän kehittymisessä. Toisin sanoen DNA: n selkärangan rakenteellisten muutosten sijasta voi olla molekyylimuutoksia, jotka muuttavat sanoman lukemista tai ilmaisemista.

Ei-BRCA-geenimutaatiot

BRCA-geenimutaatiot ovat tunnetuin rintasyöpään liittyvä geneettinen poikkeama, mutta on ollut selvää, että on olemassa naisia, jotka ovat alttiita rintasyöpään perheen historiaan perustuen, jotka testaa negatiivisia.

Vuoden 2017 tutkimuksessa todettiin, että BRCA-mutaatiot muodostivat vain 9–29 prosenttia perinnöllisistä rintasyövistä. Vaikka testejä tehtiin vielä 20-40 tunnetulle mutaatiolle, vain 4–11 prosenttia naisista testasi positiivisia. Toisin sanoen 64 prosentista 86 prosenttiin naisista, joiden epäillään olevan perinnöllinen rintasyöpä, testattiin sekä BRCA-mutaatiot että 20–40 muut.

Ei-BRCA1 / BRCA2-perheen rintasyöpä

Tietomme geenimutaatioista, jotka lisäävät rintasyövän riskiä, ​​ovat edelleen puutteellisia, mutta tiedämme nyt, että perinnölliseen rintasyöpään liittyy ainakin 72 geenimutaatiota. Näiden mutaatioiden (ja muiden vielä havaitsemattomien) uskotaan olevan vastuussa 70-90 prosentista perinnöllisistä rintasyövistä, jotka ovat negatiivisia BRCA-geenimutaatioille. Lyhenne BRCAX on keksitty kuvaamaan näitä muita mutaatioita, jotka ovat pysyneet ei-BRCA1 BRCA2: een liittyvässä sukulaissyöpässä.

72 Perinnölliseen rintasyöpään liittyvät geneettiset mutaatiot

Alla olevat geneettiset poikkeavuudet eroavat niiden esiintymistiheydestä, siihen liittyvästä riskistä, rintasyövän tyypistä ja muista mutaatioihin liittyvistä syövistä.

Useimmat näistä rintasyövistä ovat ominaisuuksiltaan samanlaisia ​​(kuten syöpätyyppi, estrogeenireseptorin tila ja HER2-tila) ei-perinnöllisille tai satunnaisille rintasyöville, mutta poikkeuksia on olemassa. Esimerkiksi jotkut mutaatiot liittyvät voimakkaammin kolminkertaiseen negatiiviseen rintasyöpään, mukaan lukien mutaatiot BARD1, BRCA1, BRCA2, palb2, ja RAD51D.

Mutaatioiden vaihtelu

Kaikki ihmiset, joilla on seuraavat geenimutaatiot, eivät ole samat. Yleensä voi olla satoja tapoja, joilla nämä geenit mutatoidaan. Joissakin tapauksissa geeni tuottaa proteiineja, jotka tukahduttavat kasvaimen kasvua, mutta proteiinit eivät toimi samoin kuin normaali proteiini. Muilla mutaatioilla proteiinia ei ehkä tuoteta lainkaan.

BRCA (lyhyt katsaus vertailuun)

BRCA 1 -geenimutaatiot ja BRCA2-geenimutaatiot liittyvät sekä lisääntyneeseen rintasyövän kehittymisvaaraan että joihinkin muihin syöpiin, vaikka nämä kaksi eroavat jonkin verran tästä riskistä.

Keskimäärin 72 prosenttia naisista, joilla on BRCA1-mutaatioita ja 69 prosenttia, jotka ovat muuntaneet BRCA2-geenejä, kehittävät rintasyövän 80-vuotiaana.

Lisäksi näihin mutaatioihin liittyvät rintasyövät voivat vaihdella. Rintasyöpä naisilla, joilla on BRCA1-mutaatioita, on todennäköisemmin kolminkertainen negatiivinen. Noin 75 prosenttia on estrogeenireseptorin negatiivisia, ja ne ovat myös vähemmän todennäköisesti HER2-positiivisia. Niillä on myös todennäköisemmin suurempi kasvainluokka. BRCA2-mutaatioita sairastavien naisten rintasyöpä on sen sijaan samanlainen kuin syövät naisilla, jotka eivät ole BRCA-geenimutaatio-kantajia.

ATM-geeni (ATM-seriini / treoniinikinaasi)

ATM-geeni koodaa proteiineja, jotka auttavat kontrolloimaan solujen kasvunopeutta. Ne auttavat myös korjaamaan vahingoittuneita soluja (soluja, jotka ovat pitäneet DNA-vaurioita myrkkyiltä) aktivoimalla nämä vahingot korjaavat entsyymit.

Niillä, joilla on kaksi kopiota mutatoituneesta geenistä, on harvinainen autosomaalinen resessiivinen oireyhtymä, joka tunnetaan ataksia-telangiektaasina. Kun ataksia-telangiektasia, vialliset proteiinit eivät ainoastaan ​​lisää syövän riskiä, ​​vaan johtavat siihen, että jotkut aivojen solut kuolevat liian pian, mikä johtaa progressiiviseen neurodegeneratiiviseen häiriöön.

Ihmisillä, joilla on vain yksi mutanttinen kopio geenistä (noin 1 prosentti väestöstä), on 20–60 prosentin elinikäinen riski sairastua rintasyöpään.

Ihmisillä, joilla on tämä mutaatio, uskotaan olevan alttiita rintasyövälle jo varhaisessa iässä, sekä kahdenvälisen rintasyövän kehittymiseen.

Rintasyövän seulonta rintojen MRI: iden kanssa on suositeltavaa alkaa 40-vuotiaana, ja naiset saattavat haluta harkita ennaltaehkäiseviä mastektomia. Ihmiset, joilla on yksi mutatoitunut ATM-geeni, näyttävät myös olevan alttiita kilpirauhas- ja haiman syöpille ja ovat herkempiä säteilylle.

palb2

PALB2-geenin mutaatiot ovat myös tärkeä perinnöllisen rintasyövän syy. Geeni PALB2 koodaa proteiinia, joka toimii yhdessä BRCA2-proteiinin kanssa vahingoittuneen DNA: n korjaamiseksi soluissa. Kaiken kaikkiaan PALB2-mutaation aiheuttama rintasyövän elinikäinen riski on jopa 58 prosenttia, vaikka tämä voi vaihdella iän mukaan. Alle 40-vuotiaiden naisten riski on 8–9-kertainen, mutta yli 60-vuotiaiden naisten keskiarvo on noin 5-kertainen.

Niistä, joilla on yksi geenin kopio, 14 prosentilla kehittyy rintasyöpä 50-vuotiaana ja 35 prosenttia 70-vuotiaana (vähemmän kuin BRCA-mutaatiot).

Ihmisillä, joilla on PALB2-mutaatio ja jotka kehittävät rintasyöpää, voi olla suurempi riski kuolla sairaudesta.

Ihmiset, jotka perivät 2 kopiota mutatoituneesta PALB2-geenistä, ovat sellaisen Fanconin anemian tyyppiä, jolle on tunnusomaista erittäin alhainen punasolujen, valkosolujen ja verihiutaleiden määrä.

CHEK2

CHEK2-geeni koodaa proteiinia, joka aktivoituu, kun DNA: lle aiheutuu vahinkoa. Se aktivoi myös muita solujen korjaamiseen liittyviä geenejä.

CHEK2-katkaisevien mutaatioiden kantajien elinikäiset riskit ovat 20 prosenttia naiselle, jolla ei ole vaikutusta sukulaisille, 28 prosenttia naiselle, jolla on yksi toisen asteen suhteellinen vaikutus, 34 prosenttia naisella, jolla on yksi ensimmäisen asteen suhteellinen vaikutus, ja 44 prosenttia naisista, joilla on yksi ensimmäisen asteen suhteellinen vaikutus. nainen, jolla on sekä ensimmäisen että toisen asteen suhteellinen vaikutus.

Sekä miehillä että naisilla geeni lisää myös paksusuolen syövän ja ei-Hodgkinin lymfooman riskiä.

CDH1

CDH1: n mutaatiot aiheuttavat tilan, joka tunnetaan perinnöllisenä mahasyövän oireyhtymänä.

Ihmiset, jotka perivät tämän geenin, ovat elinikäisiä riskejä jopa 80 prosenttiin mahasyövän kehittymisessä ja jopa 52 prosenttia lobulaarisen rintasyövän kehittymisessä.

Geeni koodaa proteiinia (epiteelikadheriinia), joka auttaa soluja tarttumaan toisiinsa (yksi eroista syöpäsolujen ja normaalien solujen välillä on se, että syöpäsoluilla ei ole näitä tartuntakemikaaleja, jotka tekevät niistä kiinni). Tämän mutaation perimän syövät ovat todennäköisemmin metastasoituvia.

PTEN

PTEN-geenin mutaatiot ovat yksi yleisimmistä kasvainsuppressorigeenimutaatioista. Geeni koodaa proteiineja, jotka säätelevät solujen kasvua, ja myös auttaa soluja tarttumaan yhteen.

Geenin mutaatiot näyttävät lisäävän riskiä, ​​että syöpäsolut hajoavat kasvaimesta ja metastaaseista. PTEN liittyy oireyhtymään, jota kutsutaan PTEN-hamartoma-kasvainoireyhtymäksi sekä Cowden-oireyhtymäksi.

Naisilla, joilla on PTEN-mutaatio, on elinikäinen riski sairastua rintasyöpään jopa 85 prosenttiin, ja sillä on myös suurempi hyvänlaatuisten rintojen muutosten riski, kuten fibrosystinen tauti, adenoosi ja intraduktiivinen papillomatoosi.

Mutaatiot liittyvät myös kohdun syöpään (ja hyvänlaatuisten kohdun fibroidien), kilpirauhassyövän, paksusuolen syövän, melanooman ja eturauhassyövän lisääntyneeseen riskiin.

Muuhun kuin syöpään liittyvät oireet sisältävät suuren pään koon (macrocephaly) ja taipumuksen muodostaa hyvänlaatuisia kasvaimia, joita kutsutaan hamartomeiksi.

STK11

STK11: n mutaatiot liittyvät geneettiseen tilaan, joka tunnetaan nimellä Peutz-Jegherin oireyhtymä. STK11 on kasvainsuppressorigeeni, joka osallistuu solujen kasvuun.

Rintasyövän lisääntyneen riskin (elinikäisen riskin ollessa jopa 50 prosenttia) lisäksi syndrooma aiheuttaa lisääntyneen riskin monista syövistä, joista osa sisältää paksusuolen syöpää, haimasyöpää, mahalaukun syöpää, munasarjasyövää, keuhkosyöpää, kohdun syöpä, ja enemmän.

Mutaatioon liittyvät ei-syöpään liittyvät sairaudet sisältävät ruoansulatuskanavan ja virtsajärjestelmän sisältämät ei-syöpiset polyypit, kasvojen ja suun sisäpuolen freckling. Rintasyövän seulonta on usein suositeltavaa naisille, jotka alkavat 20-luvulta, ja usein MRI: llä, jossa on tai ei ole mammografioita.

TP53

TP53-geeni koodaa proteiineja, jotka pysäyttävät epänormaalien solujen kasvun.

Nämä mutaatiot ovat erittäin yleisiä syövässä hankittu mutaatiot p53-geenissä löytyvät noin 50 prosentista syöpistä.

Perinnölliset mutaatiot ovat harvinaisempia ja niihin liittyy Li-Fraumeni-oireyhtymän tai Li-Fraumeni-kaltaisen oireyhtymän (joka on vähäisempi syöpäriski). Suurin osa ihmisistä, jotka perivät mutaation, kehittävät syöpää 60-vuotiaana, ja rintasyövän lisäksi ovat taipumus kehittyä luusyöpään, lisämunuaisen syöpään, haimasyöpään, paksusuolen syöpään, maksasyövään, aivokasvaimeen, leukemiaan ja muihin. Ei ole harvinaista, että ihmisillä, joilla on mutaatio, kehittyy useampi kuin yksi primaarinen syöpä.

P53-geenin perinnöllisten mutaatioiden uskotaan muodostavan noin 1 prosentin perinnöllisen rintasyövän tapauksista. Mutaatioon liittyvät rintasyövät ovat usein HER2-positiivisia ja niillä on suuri kasvainluokka.

Lynchin oireyhtymä

Lynchin oireyhtymä tai perinnöllinen kolorektaalisyöpä, joka ei ole polyposti, liittyy mutaatioihin useissa eri geeneissä, kuten PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 ja EPCAM.

Erityisesti PMS2 on liittynyt rintasyövän kaksinkertaiseen riskiin. Geeni toimii kasvainsuppressorigeeninä, joka koodaa proteiinia, joka korjaa vahingoittunutta DNA: ta.

Rintasyövän lisäksi nämä mutaatiot aiheuttavat suuren riskin paksusuolen, munasarjan, kohdun, mahalaukun, maksan, sappirakon, ohutsuolen, munuaisen ja aivojen syöpiin.

Muut mutaatiot

On olemassa useita muita geenimutaatioita, jotka liittyvät lisääntyneeseen rintasyövän kehittymisriskiin, ja on odotettavissa, että lähitulevaisuudessa havaitaan enemmän. Jotkin näistä ovat:

• BRIP1
• BARD1
• MRE11A
• NBN
• RAD50
• RAD51C
• SEC23B
• BLM
• MUTYH

Rintasyöpä ja geneettinen testaus

Tällä hetkellä BRCA-geenimutaatioita, samoin kuin mutaatioita ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B ja TP53, voidaan testata. lähitulevaisuudessa.

Näiden testien saatavuus kuitenkin herättää monia kysymyksiä. Esimerkiksi kuka voi olla perinnöllinen rintasyöpä ja kuka olisi testattava? Mitä pitäisi tehdä, jos koet positiivisen jonkin näistä geeneistä?

Ihannetapauksessa kaikki testit olisi tehtävä vain geneettisen neuvonantajan ohjauksella ja avustuksella. Tähän on kaksi syytä.

Yksi on se, että voi olla tuhoisa oppia, että sinulla on mutaatio, joka voi lisätä riskiäsi, ja suositeltavan hoidon ja seulonnan tuntevan henkilön ohjaaminen on korvaamaton.

Kuten aiemmin todettiin, jotkut mutaatiot antavat suuren riskin ja toisille paljon pienemmän riskin. Jotkut mutaatiot saattavat olla aiempaa enemmän huolissaan elämässä (esimerkiksi 20-luvulla), kun taas toiset eivät välttämättä edellytä varhaisen seulonnan suorittamista. Geneettinen neuvonantaja voi auttaa sinua tutustumaan siihen, mitä tällä hetkellä suositellaan tiettyä mutaatiota varten, kun otetaan huomioon muut mahdolliset riskitekijät.

Toinen syy geneettiseen neuvontaan on niin tärkeää, että sinulla voi olla merkittävä riski sairastua rintasyöpään, vaikka testit olisivat negatiivisia. On vielä paljon opittavaa, ja geneettinen neuvonantaja voi auttaa sinua tarkastelemaan perheesi historiaa, jotta voisit selvittää, voisiko sinulla olla suuri riski negatiivisista testeistä huolimatta, ja suunnittele seulonta vastaavasti.

Rintasyövän geneettinen testaus

Perinnöllisen rintasyövän tuki

Aivan kuten ihmisillä, joilla on diagnosoitu rintasyöpä, tarvitaan tukea, riskejä tarvitsevia geenejä tarvitsevat tukea tarvitsevat. Onneksi on olemassa organisaatioita, jotka keskittyvät erityisesti ihmisten tukemiseen tässä tilanteessa.

Yksi organisaatio, FORCE, joka on lyhenne sanoista Facing Our Cancer Empowered, tarjoaa avulinjan, viestilautakunnan ja tiedot niille, jotka ovat edessään perinnöllistä syöpää.

Muita organisaatioita ja tukialueita on saatavilla auttamaan ihmisiä selviytymään perinnöllisen rintasyövän diagnosointiin liittyvistä päätöksistä.

Termi "previvor" sai FORCE: n kuvaamaan ihmisiä, jotka selviävät rintasyöpään. Jos tämä on tilanne, johon olet edessään, et ole yksin, ja käyttämällä hashtag #previvor -ohjelmaa voit löytää monia muita Twitterissä ja muissa sosiaalisessa mediassa.

Sana DipHealthistä

Voi olla ylivoimainen oppia monista erilaisista geenimutaatioista, jotka lisäävät rintasyövän riskiä BRCA-mutaatioiden ohi, mutta nämä "muut" mutaatiot ovat erittäin tärkeitä tietäen, että BRCA-mutaatiot muodostavat suhteellisen pienen osan perheen rintasyövistä. Samaan aikaan perinnöllistä rintasyöpää tutkiva tiede on vielä lapsenkengissään ja on paljon opittavaa. Jos olet huolissasi, sinulla voi olla mutaatio tai olet oppinut, että teet, on hyödyllistä oppia niin paljon kuin voit. Perinnölliset syöpäjärjestöt, kuten FORCE, eivät voi vain antaa sinulle lisää tietoa, mutta voivat auttaa sinua luomaan yhteyksiä muihin, jotka kohtaavat matkalle samanlaisia ​​kysymyksiä ja huolenaiheita.