ALK-positiivinen keuhkosyövän yleiskatsaus ja hoito

Jos lääkäri on kertonut sinulle, että sinulla on ALK-uudelleenjärjestely tai ALK-positiivinen keuhkosyöpä, saatat tuntea olevasi maassa, joka puhuu vieraita kieliä ilman tulkintaa. Mikä on ALK, kuinka yleinen on ALK-uudelleenjärjestely, ja miten hoidetaan ALK-positiivisia keuhkosyöpää?

ALK-mutaation määrittely

ALK-uudelleenjärjestely on poikkeavuus geenissä, joka voi esiintyä syöpäsoluissa, kuten keuhkosyöpäsoluissa. Nopea katsaus on, että geenit ovat DNA: n kromosomien osia, jotka kuvaavat sellaisia ​​asioita, kuten silmien väri ja hiusten väri. Ne ovat myös suunnitelma, joka koodaa proteiineja, jotka kulkevat prosesseja, jotka pitävät kehomme sujuvasti, tai aiheuttaa solujen jakautumisen ja kasvun.

Syöpäsolut ovat soluja, jotka ovat käyneet läpi useita geenimutaatioita - muutoksia geeneissä - prosessissa, jolloin siitä tulee syöpäsoluja. Ihmisten tavoin jokainen syöpä on erilainen ja kantaa erilaisia ​​mutaatioita ja geneettisiä muutoksia. Nämä mutatoidut geenit puolestaan ​​koodittavat epänormaaleja proteiineja ja suorittavat epänormaaleja toimintoja, kuten syöpäkasvua.

Vuonna 2007 löydetty ALK-mutaatio on mutaatio ALK-geenissä (anaplastinen lymfoomikinaasi.) Jotta tämä mutaatio olisi täsmällisempi, se on itse asiassa geenin uudelleenjärjestely - kahden geenin, jotka tunnetaan nimellä ALK ja EML4, fuusio (echinoderm mikrotubuliin liittyvä proteiini). kuten 4.) Tämä epänormaali geeni (fuusiogeeni) koodaa puolestaan ​​epänormaalia proteiinia, jota kutsutaan tyrosiinikinaasiksi (on useita tyyppejä tyrosiinikinaaseja.)

Tyrosiinikinaasit ovat entsyymejä (proteiineja), jotka toimivat kemiallisina sananvälittäjinä ja lähettävät signaaleja solujen kasvukeskukseen, joka kertoo, että solu jakaa ja lisääntyy. Yksinkertaisesti tyrosiinikinaasi "ajaa" tai sanelee syövän kasvun (mutaatiot kuten EML4-ALK-fuusiogeeni tunnetaan "kuljettajan mutaatioina".)

Tämän havainnon jännittävä osa on, että nyt jotkut syövät voidaan hoitaa tyrosiinikinaasi-inhibiittoreilla, lääkkeillä, jotka estävät tyrosiinikinaasia (tässä tapauksessa fuusioproteiinia EML4-ALK) ja estävät syövän kasvua estämällä soluja kertovat signaalit jakaa. Näillä lääkkeillä on olennaisesti hallittu syövän "on-off" -kytkintä, mikä on parantanut joidenkin syöpää sairastavien ihmisten elämää, joilla on ALK-mutaatioita.

Jotkut ihmiset tuntevat toisen mutaation, jota esiintyy joissakin ihmisissä, joilla ei ole pienisoluinen keuhkosyöpä eli EGFR-mutaatio. Tämä mutaatio johtaa myös epänormaalien tyrosiinikinaasiproteiinien ja EGFR-tyrosiinikinaasi-inhibiittorin muodostumiseen. Tarceva (erlotiniibi) on laajentanut monien keuhkosyöpää sairastavien ihmisten elämää, joilla on tämän mutaation suhteen positiivinen kasvain.

Mikä on ALK-positiivinen keuhkosyöpä?

ALK-positiivinen keuhkosyöpä tarkoittaa ihmisiä, joilla on keuhkosyöpä, joka testaa positiivista ALK-mutaatiota (EML4-ALK-fuusiogeeni.) Tämä mutaatio on läsnä kolmesta viiteen prosentissa ihmisistä, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Tämä saattaa kuulostaa pieneltä luvulta ensi silmäyksellä, mutta ottaen huomioon, että Yhdysvalloissa on vuosittain suuri määrä keuhkosyöpää (arvioidaan olevan yli 200 000 vuonna 2017), tämä määrä on oikeastaan ​​melko suuri.

Ovatko ALK-uudelleenjärjestelyt nähtävissä vain keuhkosyöpässä?

Tämä EML4-ALK-fuusiogeeni löytyy myös joihinkin ihmisiin, joilla on neuroblastooma ja anaplastinen suuri solulymfooma.

Mutaatioiden selventäminen syöpäpotilailla

Hämmentävä ja tärkeä huomautus on, että EML4-ALK-fuusiogeeni ei ole perinnöllinen mutaatio, kuten BRCA1- ja BRCA2-mutaatiot joillakin rintasyöpäläisillä (ja joillakin muilla syöpillä). -ALK-fuusiogeeni ei syntynyt soluilla, joilla oli tämä mutaatio, eikä perinyt taipumusta saada tämä mutaatio vanhemmiltaan. Sen sijaan tämä on hankittu mutaatio, joka kehittyy joissakin syöpäsoluissa osana syövän kehitystä.

Diagnoosi

ALK-mutaatio diagnosoidaan kasvainnäytteen molekyyliprofiililla. Tämän testauksen kannalta on tärkeää, että saadaan riittävästi kudosta joko keuhkojen biopsiasta tai keuhkosyövän leikkauksesta. Tutkijat etsivät myös tapoja määrittää, onko ALK-mutaatio läsnä ennen kuin geneettinen testaus tehdään tai että se voi korvata geneettisen testauksen. Muutamia asioita, jotka viittaavat ALK-mutaatioon, voivat olla:

• Verityö: CEA: n (carcinoembryonic antigen) testi on yleensä negatiivinen ihmisillä, joilla on ALK-mutaatioita.
• Radiologia: Yhdessä tutkimuksessa ALK: lle positiiviset kasvaimet näyttivät vakailta, eikä niillä ollut jotain, jota kutsuttiin jauhettua lasia. Sitä vastoin 50 prosentilla niistä, joilla ei ollut mutaatiota, oli radiologisia tutkimuksia jauhettua lasia.

Tällä hetkellä molekyyliprofilointi (geneettinen testaus) on kuitenkin paras testi ja se on hoidon standardi.

Kuka on todennäköisesti ALK-mutaatio?

Keuhkosyövissä esiintyvät mutaatiot vaihtelevat keuhkosyövän tyypin mukaan.EML4-ALK-fuusiogeenit ovat ylivoimaisesti yleisimpiä ihmisillä, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, jota kutsutaan keuhkojen adenokarsinoomaksi. Toisin sanoen, harvinaisissa tapauksissa ALK: ta on löydetty ihmisistä, joilla on keuhkojen (pl. Muu ei-pienisoluinen keuhkosyöpä) ja pienisoluisten keuhkosyöpä.

On myös tiettyjä ihmisiä, joilla on todennäköisemmin ALK-fuusiogeeni. Tähän kuuluvat nuoremmat potilaat, ihmiset, jotka eivät ole koskaan savustaneet (tai savuttaneet hyvin vähän), naisia ​​ja Itä-Aasian etnisyyttä. Tuoreessa tutkimuksessa todettiin, että alle 40-vuotiaat potilaat olivat positiivisia EML4-ALK-fuusiogeeniä vastaan ​​lähes 50 prosenttia ajasta (toisin kuin 3–5 prosenttia kaikista ikäryhmistä, joilla on keuhkosyöpä).

Kuka olisi testattava ALK-mutaatiota varten (uudelleenjärjestely)?

Useat organisaatiot ovat työskennelleet yhdessä kehittämään suuntaviivoja siitä, kenelle ALK-mutaatiota olisi testattava. Konsensus oli, että kaikki potilaat, joilla on pitkälle edennyt adenokarsinooma, on testattava sekä ALK- että EGFR-mutaatioiden osalta sukupuolesta, tupakoinnin historiasta, muista riskitekijöistä ja rodusta riippumatta.

Yksi rajoitus on, että joillakin kasvaimilla on alueita, jotka näyttävät olevan erilaisia ​​keuhkosyöpätyyppejä. Esimerkiksi biopsian yhdessä osassa oleva kudos voi näyttää adenokarsinoomalta ja kudos toisessa biopsianäytteen osassa voi näyttää pienisoluiselta keuhkosyöpältä.

On joitakin poikkeuksia, joita lääkärit voivat tehdä näihin ohjeisiin. Esimerkiksi testaus voi olla suositeltavaa jollekin, joka ei ole koskaan tupakoinut, vaikka keuhkosyövän tyyppi ei näyttäisi olevan adenokarsinooma. Nämä suuntaviivat muuttuvat todennäköisesti, kun näistä mutaatioista opitaan enemmän, ja havaitaan muita mutaatioita ja kehitetään seuraavia hoitoja.

Miten ALK-positiivinen keuhkosyöpä hoidetaan?

Vaikka keuhkosyövän ALK-uudelleenjärjestelyt löydettiin vasta vuonna 2007, FDA on jo hyväksynyt hoidon (nyt neljä) ihmisille, joilla on tämä mutaatio (ja jolla on myös metastaattinen keuhkosyöpä). Tämä FDA-hyväksyntä - vain 4 vuotta uudelleenjärjestelyn löytämisen jälkeen - on jännittävä keuhkosyöpähoitojen taustalla, joka ei ole parantanut selviytymistä merkittävästi viime vuosikymmeninä.

ALK-estäjien historia

Aloitetaan puhumalla ensimmäisestä hyväksytystä lääkkeestä ja sitten puhumme muista lääkkeistä, jotka on nyt hyväksytty tai jotka ovat kliinisissä kokeissa niille, joilla on ALK-uudelleenjärjestelyjä

Kuinka se toimii?

Lääkitys Xalkori (crizotinib) on tyrosiinikinaasin inhibiittori. Tässä tapauksessa Xalkori sitoutuu tyrosiinikinaasireseptoriin keuhkosyöpäsolujen pinnalla ja inhiboi epänormaalia ALK-proteiinia. Helpompi tapa ymmärtää tämä on ajatella tyrosiinikinaasireseptoria lukkona ja tyrosiinikinaasiproteiinia (jonka on tehnyt epänormaali geeni) avaimena. ALK-mutaatiolla on epänormaali avain. Kun avain on ”asetettu”, signaalit lähetetään kasvukeskukseen, jotta solut jakautuvat pysähtymättä. Xalkorin kaltaiset lääkkeet estävät avaimenreiän, kuten jos täytät avaimenreiän etuovellasi betonilla. Koska avain (epänormaali proteiini) ei pysty pääsemään lukkoon (sitoutuu reseptoriin), solun jakautumis- ja kasvussignaali ei koskaan saavuta kontrolliasemaa ja solunjako (kasvaimen kasvu) pysähtyy.

Kuinka hyvin se toimii?

Tutkimukset ovat osoittaneet, että hoito on Xalkori johtaa etenemisen mediaaniin 7–10 kuukautta. Lääkkeelle on noin 50 - 60%: n vaste. Tämä ei välttämättä näytä dramaattiselta, varsinkin kun on kyse joidenkin muiden syöpien hoidoista, mutta huomionarvoista on, että näissä tutkimuksissa olleet ihmiset olivat jo saaneet ja epäonnistuneet aikaisemmassa kemoterapiassa, ja odotettu vaste tavanomaiseen kemoterapiaan olisi vain noin 10% keskimäärin elinikä on noin 3 kuukautta.

Vaikka Xalkorin vastausaste on parempi kuin tavanomaisessa kemoterapiassa, tutkimuksissa ei ole havaittu, että Xalkori lisää yleistä eloonjäämistä. Vaikka eloonjääminen on tärkeää, elämänlaatu on myös tärkeä. Syövän etenemisen viivästyminen todennäköisesti vähentää syöpään liittyviä oireita, ja Xalkorilla hoidetuilla potilailla oli vähemmän keuhkosyöpään liittyviä oireita (vähemmän hengenahdistusta, rintakipua ja väsymystä.) On myös epävarmaa, onko tämä tutkimus arvioitu tarkasti eloonjäämisaste, koska tässä tutkimuksessa olevien ihmisten annettiin "ylittää" ja käyttää muuta hoitoa, jos niiden oireet etenivät. Lisää ihmisiä lopetti kemoterapian ja siirtyi crizotinibiin kuin päinvastoin.

Muut ALK-estäjät

Koska Xalkori hyväksyttiin, muita lääkkeitä on hyväksytty ALK-positiivisen keuhkosyövän hoitoon. Nämä sisältävät:

• Zykadia (Ceritinib)
• Alectinib (Alencensa)

Lisäksi uusi lääke, jolla käsitellään ALK-positiivista keuhkosyöpää, Alunbrig (brigatnib) hyväksyttiin 28. huhtikuuta 2017. Marraskuussa 2018 huume Lobrena (loratiniibi) hyväksyttiin ihmisille, joita on aiemmin hoidettu muilla ALK-inhibiittoreilla, ja sen todettiin olevan tehokas noin puolessa ihmisistä, jotka olivat tulleet resistentteiksi muihin tämän luokan lääkkeisiin. Vaikutusajan mediaani oli 12,5 kuukautta.

Ensimmäisen sukupolven ja seuraavan sukupolven ALK-estäjien vertailu

Tällä hetkellä ajatellaan, että alektiiniibi tarjoaa pidemmän vapaan eloonjäämisen kuin crizotinib (25,7 kuukautta vs 10,4 kuukautta) ja sillä on vähemmän sivuvaikutuksia, joten se voi olla parempi valinta. Lisäksi julkaistiin vuonna 2018 tehty tutkimus New England Journal of Medicine todettiin, että brigatiniibi oli parempi kuin crizotinibin ensimmäinen rivi. Tässä tutkimuksessa 71 prosenttia ihmisistä vastasi brigatiniibia vastaan ​​ t61 ja brigatiniibiin liittyi 51 prosentin pienempi riski etenemiseen ja kuolemaan. Siksi on tärkeää keskustella onkologisi kanssa siitä, mitkä näistä lääkkeistä todennäköisesti toimivat parhaiten sinulle.

Tavoite: Ohjaus ei paranna

On tärkeää pitää mielessä, että tyrosiinikinaasi-inhibiittorit eivät paranna keuhkosyöpää, vaan pikemminkin sellainen, joka sallii kasvain pitää "tarkistaa" paljon diabeteksen lääkityksenä, voi hallita tautia, mutta ei paranna sitä. Toivotaan, että tulevaisuudessa keuhkosyöpää, ainakin tiettyjä tietyntyyppisiä mutaatioita, voidaan hoitaa kuten muita kroonisia sairauksia, kuten diabetes.

vastus

Valitettavasti, vaikka yli puolet ihmisistä reagoi hyvin hoitoon, resistenssi kehittyy melkein aina ajan myötä ja lääke menettää tehonsa. Ihmisille, jotka kehittävät vastustusta, on vielä vaihtoehtoja. Alectinibille myönnettiin läpimurto nimitys vuonna 2013 ihmisille, joilla oli ALK-positiivinen keuhkosyöpä, joka oli resistentti krizotiniibille. Maaliskuussa 2014 FDA: lle myönnettiin uusi lääkitys - Zykadia (ceritinib). Aloitusvasteet Zykadiaan olivat samanlaiset kuin Xalkorilla. Lisäksi monet ihmiset, jotka olivat kehittäneet vastustuskykyä Xalkorille, vastasivat Zykadaan. Lorbrena hyväksyttiin marraskuussa 2018 niille, jotka kehittivät vastustuskykyä muihin tämän luokan lääkkeisiin. Uusia lääkkeitä tutkitaan kliinisissä tutkimuksissa ihmisille, jotka kehittävät resistenssiä, ja jotkut tutkijat toivovat, että tulevaisuudessa potilaita voidaan hoitaa peräkkäin näiden lääkkeiden kanssa resistenssin kehittyessä.

Lisäksi kasvaimet muuttuvat usein (kehittyvät uusia mutaatioita) ajan myötä. Joskus lääkitys, joka kohdistuu toiseen hoidettavaan mutaatioon (kuten EGFR), voi toimia, vaikka tuumori ei aluksi ollut positiivinen EGFR-mutaatiolle. On toivottavaa, että lähitulevaisuudessa voimme hoitaa keuhkosyöpää - ainakin tätä alatyyppiä - samalla tavalla kuin me hoidamme muita kroonisia sairauksia.

Mikä huume on paras?

Kliiniset tutkimukset ovat parhaillaan käynnissä yrittäen oppia lisää siitä, mitä neljästä saatavilla olevasta lääkkeestä toimii parhaiten. On jonkin verran näyttöä siitä, että uudemmat lääkkeet (sekä ALK: n uudelleenjärjestelyillä että muilla mutaatioilla) voivat pystyä paremmin hoitamaan metastaaseja aivoihin. Koska veri-aivoesteet ovat läsnä, joukko tiiviisti kudottuja kapillaareja, jotka estävät monia toksiineja (mukaan lukien kemoterapia ja kohdennetut hoidot) pääsemästä aivoihin, monet lääkkeistä, joita meillä on tällä hetkellä keuhkosyövän hoitoon, eivät ole tehokkaita aivoja vastaan etäpesäkkeitä. Niille, joilla on vain muutamia aivojen metastaaseja, stereotaktinen aivonsädehoito (SBRT) tai kyberveitsi on tarjonnut mahdollisuuden hoitaa näitä, mutta mieluiten tulevaisuudessa meillä on lääkkeitä, jotka voivat käsitellä näitä paremmin.

Varoitus E-vitamiinilisistä

Huolehdimme aina siitä, että otat syömähoidon aikana mitään lisäravinteita puhumatta ensin heidän onkologiaan, ja tämä on tärkeää crizotinibin (ja mahdollisesti muiden kohdennettujen hoitojen) yhteydessä. Vuonna 2018 todettiin, että E-vitamiinikomponentti, jota kutsutaan a-tokoferoliksi, saattaa merkittävästi häiritä crizotinib-hoitoa. E-vitamiini (tai ainakin tämä komponentti) heikensi sekä crizotinibin aktiivisuutta että inhiboi myös syprotinibin aiheuttamaa syöpäsolukuolemaa. Näytti olevan totta vain a-tokoferolille eikä muulle E-vitamiinikomponentille, kuten y-tokoferolille. Monilla E-vitamiinilisillä ja muilla E-vitamiinia sisältävillä ravintolisillä on usein a-tokoferoli johtavana ainesosana.

Hoidon sivuvaikutukset

Kuten monien syövän hoitojen kohdalla, Xalkorin kaltaisilla lääkkeillä on sivuvaikutuksia. Onneksi monet näistä ovat paljon lievempiä kuin mitä ihmiset kokevat perinteisen kemoterapian aikana. Yleisimpiä oireita, joita ihmiset kokevat Xalkorilla, ovat visuaaliset ongelmat, ripuli, pahoinvointi, hengenahdistus ja epänormaalit maksan toimintakokeet. Harvinainen mutta vakava sivuvaikutus, joka on havaittu, on interstitiaalisen keuhkosairauden kehittyminen, joka voi olla kohtalokas.

Brigatiniibin haittavaikutukset ovat hieman suurempia huolenaiheita kuin crizotinibilla, ja niihin kuuluu lihas- ja haiman entsyymien kohoaminen (mutta ei lihaskipu).

Tulevaisuus

ALK-fuusiogeeni on vain yksi monista mutaatioista, jotka esiintyvät keuhkosyöpäsoluissa. On toivottavaa, että koska nämä ovat paremmin ymmärrettäviä, uusia kohdennettuja hoitoja tulee saataville, jotka eivät ainoastaan ​​vastusta resistenssiä vaan kohdistavat muita poikkeavuuksia (kuljettajan mutaatioita) syöpäsoluissa. Crizotinibin osalta ajatellaan, että lääke voi myös auttaa joitakin ihmisiä, joilla ei ole ALK-fuusiogeeniä, mutta joilla on muita epänormaaleja tyrosiinikinaasigeenejä (kuten ROS1-uudelleenjärjestely).

Lopulliset kommentit

Jotta lääkkeitä voitaisiin käyttää sellaisten kohdemutaatioiden kuten ALK: n, keuhkosyöpää sairastavien ihmisten suhteen, on testattava mutaatio. Vaikka suuntaviivat suosittelevat testausta kaikille, joilla on pitkälle edennyt adenokarsinooma, ja tämän tekniikan käyttö lisääntyy, on yhä monia ihmisiä, joita ei koskaan tarjotaan testille.

Tähän on muutamia syitä. Yksi on se, että kyseessä on hyvin nopeasti muuttuva lääketieteen ala, eikä kukaan lääkäri voi olla jokaisen uuden löydön päällä. Kysy kysymyksiä. Tee vähän tutkimusta (tai ota ystäväsi tai rakkaasi tutkia kasvainasi.) Harkitse toisen lausunnon saamista syöpäkeskuksessa, joka näkee suuren määrän keuhkosyöpään liittyviä potilaita.

Toinen huolenaihe on kustannukset. Uudemmilla lääkkeillä, jotka kohdistuvat syöpäsolujen poikkeavuuksiin, on usein jyrkkä hintalappu. Mutta on olemassa vaihtoehtoja. Niille, joilla ei ole vakuutusta, on sekä valtion että yksityisiä ohjelmia, jotka voivat auttaa. Niille, joilla on vakuutus, copay-apuohjelmat voivat auttaa korvaamaan kustannuksia.Joissakin tapauksissa lääkkeen valmistaja voi pystyä toimittamaan lääkkeitä alennettuun hintaan. Ja tärkeintä on, että kliinisessä tutkimuksessa osallistuvat lääkkeet sekä toimistokäynnit ovat usein maksuttomia.

Viimeisenä huomautuksena, riippumatta siitä, kuinka paljon opit lääketieteellisestä tiimistäsi, ei ole mitään sellaista kuulemista ihmisiltä, ​​jotka ovat olleet siellä ja saaneet hoitoja, joita olet todennäköisesti saanut. Tutustu tukiryhmiin keuhkosyöpää sairastaville ihmisille ja kysy, onko joku muu ALK-mutaatio. Joillakin organisaatioilla, kuten LUNGevitylla, on vastaava palvelu (LUNGevity LifeLine), jossa he voivat jopa sovittaa sinut yhteen keuhkosyövän kanssa, jolla on samanlainen tyyppi ja kasvain.