Fasenra vakavan, eosinofiilisen astman hoitoon

Marraskuussa 2017 FDA hyväksyi uuden biologisen aineen lisättäväksi vakavan astman hoitoon, joka oli toissijainen eosinofiiliselle tulehdukselle (eli eosinofiiliselle astmalle), jota kutsutaan benralitsumabiksi (Fasenra).

NIH: n mukaan biologinen aine on "aine, joka on valmistettu elävästä organismista tai sen tuotteista ja jota käytetään syövän ja muiden sairauksien ehkäisyyn, diagnosointiin tai hoitoon. Biologisiin aineisiin kuuluvat vasta-aineet, interleukiinit ja rokotteet." Biologista ainetta voidaan myös kutsua joko biologiseksi aineeksi, biologiseksi lääkeaineeksi tai biologiseksi aineeksi.

Maailmanlaajuisesti noin 315 miljoonalla ihmisellä on astma. Näistä ihmisistä viiden ja kymmenen prosentin välillä on vakava astma, ja jos se on hyväksyttävää, se voi hyötyä biologisen toimenpiteen toteuttamisesta.

Miten Fasenra toimii?

Fasenran toiminnan ymmärtämiseksi on tärkeää tutkia eosinofiilien, valkosolujen tyypin ja astman välistä suhdetta. Tyypillisesti eosinofiilit suojaavat meitä loistaudilta. Kun eosinofiilit aktivoidaan epäasianmukaisesti, ne voivat vahingoittaa kudoksia ja johtaa astmaan. Eosinofiilin tuotantoa ja toimintaa vaikuttaa sytokiini, jota kutsutaan interleukiini-5: ksi (IL-5).

Fasenra on monoklonaalinen vasta-aine, joka on aktiivinen IL-5-reseptoreille, jotka sijaitsevat eosinfileillä. Vuonna 2015 julkaistussa artikkelissa Nykyinen lääketieteellinen tutkimus ja lausunto, Goldman ja rinnakkais kirjoittajat ilmoittavat seuraavaa: ”Benralitsumabi Fasenra indusoi suoraa, nopeaa ja lähes täydellistä eosinofiilien poistumista tehostetulla vasta-aineista riippuvalla soluvälitteisellä sytotoksisuudella. Fasenra välittää eosinofiilien eliminaatiota.

Muut IL-5: ää vastaan ​​toimivat monoklonaaliset vasta-aineet - mepolitsumabi (Nucala) ja reslizumabi (Cinqair) - liittyivät IL-5: een ja aiheuttivat siten eosinofiilien vähenemistä passiivisemmilla ja epäsuorilla keinoilla. Tärkeää on, että Fasenran tavoin sekä Nucala että Cinqair ovat täydentäviä hoitoja.

ZONDA-kliininen tutkimus

Vaiheen III ZONDA-tutkimuksen aikana AstraZenecan tutkijat arvioivat, voisiko Fasenran antaminen vähentää suun kautta otettavan glukokortikoidihoidon tarvetta astman hallinnan ylläpitämiseksi potilailla, joilla on pysyvä eosinofilia, tai eosinofiilien määrän lisääntymiseen veressä.

Tärkeää on, että pitkäkestoisella hoidolla systeemisillä tai suun kautta annettavilla glukokortikoideilla on monia negatiivisia sivuvaikutuksia, jotka vaikuttavat tuki- ja liikuntaelimistöön, hormonitoimintaan, sydän- ja verisuoniin sekä keskushermostoon. Ihmiset, jotka ottavat suun kautta otettavia glukokortikoideja pitkään aikaan, kokevat heikentyneen elämänlaadun. Valitettavasti 32–45 prosenttia vakavasta astmasta kärsivistä ihmisistä, jotka jo käyttävät suuria annoksia inhalaatioita glukokortikoideja ja keuhkoputkia laajentavia aineita, riippuvat usein (eli ylläpidosta) suun kautta otettavasta glukokortikoidihoidosta astmansa hallitsemiseksi.

ZONDA-tutkimuksessa otettiin mukaan 369 potilasta, ja 220 potilaasta satunnaistettiin kolmeen ryhmään. 28 viikon kokeen aikana ensimmäinen koeryhmä sai subkutaanisia Fasenra-injektioita neljän viikon välein, toinen koeryhmä sai subkutaanisia Fasenra-injektioita kahdeksan viikon välein, ja kontrolliryhmä sai lumelääkettä. Lisäksi tutkijat laskivat oraalisia glukokortikoidiannoksia, joita kaikki kolme ryhmää ottivat astman hallitsemiseksi tarvittavaan minimitasoon. Tutkijat arvioivat myös astman pahenemista, keuhkojen toimintaa, oireita ja turvallisuutta.

Seuraavassa on kliinisen tutkimuksen tulokset:

• Kummassakin Fasenraa käyttävässä koeryhmässä suun kautta otettavat glukokortikoidiannokset olivat 75 prosenttia pienemmät kuin lähtötasolla.
• Lumelääkeryhmässä lopullinen mediaani suun kautta otettu glukokortikoidiannos oli 25 prosenttia pienempi kuin lähtötilanteessa.
• Fasenraa käyttäneet osallistujat saivat suun kautta annettavan glukokortikoidiannoksen vähenemisen yli neljä kertaa kuin lumelääkettä saaneet.
• Fasenraa käyttävässä kokeellisessa hoito-ohjelmassa neljän viikon välein astman pahenemisvaiheiden vuotuinen esiintymistiheys laski 55 prosenttia vertailuryhmään verrattuna.
• Fasenraa kahdeksan viikon välein käyttävässä kokeellisessa hoidossa astman pahenemisvaiheiden vuotuinen esiintymistiheys laski 70 prosenttia vertailuryhmään verrattuna.
• Keuhkojen toiminta mitattuna pakotetulla uloshengitystilavuudella 1 sekunnissa (FEV1) ei ollut merkittävästi erilainen kuin Fasenraa käyttävillä potilailla verrattuna lumelääkettä saaneisiin.
• Viisikymmentä prosenttia potilaista, jotka saivat lähtöannoksia prednisonia (ts. Suun kautta otettavia glukokortikoideja), jotka olivat alle 12,5 mg päivässä, pystyivät lopettamaan suun kautta otettavien glukokortikoidien käytön kokonaan Fasenran käytön aikana.
• Fasenraa käyttäneiden astman aiheuttamaa elämänlaatua arvioivat toimenpiteet olivat samankaltaisia ​​kuin lumelääkettä saaneilla. Jotkut toimenpiteet osoittivat astman oireiden paranemista, ja muut eivät osoittaneet muutosta verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin.
• Haittavaikutusten esiintymistiheys oli samanlainen Fasenraa ja lumelääkettä saaneilla potilailla, mikä viittaa siihen, että Fasenra on todennäköisesti turvallinen.

Mitä siis astman paheneminen viittaa? Nairin ja kollegojen mukaan:

"Astman paheneminen määritettiin astman pahenemiseksi, joka johti systeemisen glukokortikoidiannoksen tilapäiseen lisääntymiseen vähintään 3 päivän ajan oireiden hoitamiseksi, hätätilanteen osasto, joka johtui astmasta, joka johti hoitoon systeemisen glukokortikoidin kanssa. potilaan säännölliset ylläpitohoidot tai astmasta johtuva sairaalahoito."

ZONDA-tutkimuksen aikana 166 potilasta eli 75 prosenttia Fasenraa käyttäneistä potilaista koki ainakin yhden haittavaikutuksen. Tässä on kliinisen tutkimuksen aikana havaittu haittavaikutusten jakautuminen:

• Nasofaryngiitti (17 prosenttia)
• Astman paheneminen (13 prosenttia)
• Bronkiitti (10 prosenttia)

Huomattakoon, että nasofaryngiitti viittaa nenän ja ylemmän hengitystietulehduksen tulehdukseen. Termi yleinen kylmä tarkoittaa nasofaryngitea. Bronkiitti viittaa alempien hengitysteiden tulehduksiin tai keuhkoputkien tulehduksiin keuhkoissa.

Yhteensä 28 potilasta (13 prosenttia) koki, mitä tutkijat pitivät vakavina haittavaikutuksina - yleisin astman paheneminen. Vain kaksi potilasta, jotka käyttivät Fasenraa, tarvitsivat lopettaa lääkkeen. Nämä kaksi potilasta kuolivat todellisuudessa tutkimuksen aikana, mutta syyt, jotka eivät liittyneet Fasenran antamiseen - yksi potilas kuoli sydämen vajaatoiminnasta ja toinen kuoli keuhkokuumeesta. (Molemmilla näillä potilailla oli useita muita sairauksia tai haittavaikutuksia.)

Tutkijat totesivat, että potilailla, joilla oli vaikea eosinifiilinen astma, suun kautta otettavan glukokortikoidihoidon ylläpitoannos voi olla pienempi niillä, jotka saivat Fasenraa kahdeksan viikon välein. Tärkeää on, että ZONDA-tutkimuksessa tutkijat havaitsivat, että astman paheneminen oli vuosittain Fasenraa käyttävillä ihmisillä pienempi kuin kahdeksan viikon välein.

Muita kliinisiä tutkimuksia

Kahdessa muussa SIROCCO- ja CALIMA-kliinisissä tutkimuksissa tutkijat tutkivat myös Fasenran tehoa. Näissä tutkimuksissa, jotka julkaistiin useita kuukausia ennen ZONDA-tutkimuksen tuloksia, tutkijat havaitsivat, että Fasenran ihonalaiset injektiot neljän tai kahdeksan viikon välein vähentivät astman pahenemista, paranivat keuhkojen toimintaa (eli kasvattivat FEV1-arvoja), paranivat oireiden hallintaa ja heikentynyt veren eosinofiilit potilailla, joiden määrä on yli 300 solua / mikrolitra. Lisäksi tutkijat havaitsivat, että vaikka tilastollisia testejä ei arvioitu, Fasenran annostelu näytti olevan tehokkaampi kuin lääkkeen antaminen neljän viikon välein. Tärkeää on, että lääkkeen antaminen kahdeksan viikon välein pienensi potilaan lääkekuormitusta.

ZONDA-tutkimuksen aikana 20%: lla Fasenraa käyttäneistä potilaista suun kautta otetut glukokortikoidiannokset eivät vähentyneet, vaikka näiden potilaiden veren eosinofiiliarvot olivat samanlaiset kuin ne, joilla lopulliset suun kautta otettavat glukokortikoidiannokset olivat suurimmat. Nair ja kollegat hypoteesivat, että "ehkä veren eosinofilian läsnäolo ei ehkä tunnista eosinofiilia avainefektorisoluna joillakin potilailla."

SIROCCO- ja CALIMA-tutkimusten subanalyysin aikana Goldman ja tutkijat tutkivat, voisiko Fasenra vähentää astman pahenemisnopeutta potilailla riippumatta eosinofiiliarvosta. Tutkijat havaitsivat, että henkilöillä, joilla on alhaisempi eosinofiililuku - 150 solua / mikrolitraa suurempi määrä eli Fasenra ”vähentää taudin ja terveydenhuollon kustannuksia tälle vaikeasti hoidettavalle väestölle, jolla on rajalliset hoitovaihtoehdot.”

Vastaavasti aiemmat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että kaksi muuta markkinoilla olevaa anti-IL-5-vasta-ainetta, Nucala ja Cinqair, ovat tehokkaita potilailla, joilla on pienempi eosinofiiliarvo veressä (eli suurempi tai yhtä suuri kuin 150 solua / mikrolitra).

Tyypillisesti kulta-standardi eosinofiilisen astman diagnosoimiseksi sisältää tulehduksen visualisoinnin keuhkoputkien hengitysteissä, joka perustuu biopsian tai indusoidun sputumin tutkimukseen. Näitä menettelyjä on kuitenkin vaikea suorittaa ja ne edellyttävät erityiskoulutusta; näin ollen he eivät ole rutiininomaisesti käytössä. Sen sijaan lääkärit riippuvat veren eosinofiiliarvoista, jotka ovat epätäydellisiä, vaikka ne ennustavat astman vakavuutta. Lisäksi eosinofiililuvut vaihtelevat suuresti riippuen ajoituksesta ja ovat myös herkkiä kortikosteroidihoidolle.

Goldmanin ja muiden kirjailijoiden mukaan:

"Tämänhetkisten analyysien tulokset korostavat mahdollisia rajoituksia määritellä todennäköisiä vasteita eosinofiilipitoisuuden hoitoon, joka perustuu pelkästään 300 solun / mikrolitra: n veren eosinofiilien määrään. kliinisten ominaisuuksien (esim. nenän polyposiksen) ja veren eosinofiiliarvojen yhdistelmä Veren eosinofiiliarvot on mitattava useilla ajankohdilla, jotta voidaan ratkaista vaihtelevuusongelmia, jotka saattavat aiheuttaa jääneitä diagnooseja potilaille, joilla on eosinofiilinen tulehdus.

Fasenra vs. kilpailu

Tällä hetkellä on epäselvää, miten Fasenra pinoaa toisia biologisia aineita vastaan, jotka kohdistavat IL-5: n: Nucalan ja Cinqairin. Artikkelissa "Benralizumab astman hoitoon" Saco ja yhdessä kirjoittajat kirjoittavat, että Fasenra todennäköisesti tarvitsee harvemmin annostelua kuin Nucala ja Cinqair. Tutkijat kirjoittavat kuitenkin myös seuraavat tiedot kolmen lääkkeen vertailusta:

"Kaikkien kolmen biologian kanssa ilmenee joitakin parannuksia astman oireiden pisteissä ja elämänlaadussa, mutta näiden parannusten kliininen merkitys on vähemmän selvä.… Kunnes laadukkaat satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset suoraan vertaavat kolmea, valitaan niiden joukossa eosinofiilisen astman hoitoon.."

AstraZeneca, joka on Fasenran valmistaja, aikoo hinnoittaa huumeita alhaisemmaksi kuin Nucala ja Cinqair, muut markkinoilla olevat IL-5-biologit. Vaikka huumeiden hinnat vaihtelevat useiden tekijöiden mukaan, Nucala maksaa joidenkin arvioiden mukaan noin 32 500 dollaria vuodessa, ja Cinqair maksaa noin saman verran. Lopuksi, koska Fasenraa voidaan antaa harvemmin kuin näitä muita biologisia aineita, hinta olisi myös pienempi.