JAK-inhibiittori: Nivelreuman hoito

JAK (Janus-kinaasi) -inhibiittorit ovat ryhmä lääkkeitä, joita käytetään nivelreuman hoitoon. FDA hyväksyi ensimmäisen JAK-inhibiittorin Xeljanzin (tofacitinibisitraatti) 6. marraskuuta 2012. Muut ovat kehitteillä. JAK-inhibiittorin kehittyminen nivelreuman hoitona tuli immunologian ja molekyylibiologian kehityskulmiin, mikä johti biologisten lääkkeiden kehitykseen. Tarkastellaan JAK-estäjien roolia immuunijärjestelmässä ja nivelreuman hoidossa.

Sytokiinit selitetty

Useimmat nivelreumaa sairastavat henkilöt (ja muut tulehdussairaudet) olivat luultavasti tuntemattomia lääketieteellisestä termistä, sytokiinit, ennen kuin ensimmäinen biologinen lääke, Enbrel (etanersepti), hyväksyttiin vuonna 1998. Jotta voitaisiin ymmärtää, miten biologiset lääkkeet toimivat, potilaat saivat törmäyksen kurssi immunologiassa.

Potilaat oppivat, että sytokiinit ovat proteiineja, joita solut tuottavat ja että ne osallistuvat tulehdusreaktioiden säätelyyn. Sytokiinit vuorovaikutuksessa immuunijärjestelmän solujen kanssa säätelevät kehon vastetta taudille ja infektiolle - ja välittävät normaaleja soluprosesseja kehossa. Sytokiinit ovat myös mukana epänormaaleissa autoimmuunivasteissa. Sytokiineja on useita erilaisia.

Biologisia lääkkeitä on luotu estämään sytokiinifunktiota (esim. Estämään tai estämään TNF (tuumorinekroositekijä)) ja useita interleukiineja (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23) estämään toinen signaali tarvitaan T-solujen aktivoimiseksi ja B-solujen hävittämiseksi. Vaikka erilaisilla biologisilla lääkkeillä on erilaiset tavoitteet immuunijärjestelmässä, tavoite on sama - vaimentaa proinflammatorisia molekyylejä ja siten kontrolloida reumaattista tautia.

Pienet molekyylilääkkeet nivelreumaan

JAK-inhibiittoria ei ole luokiteltu biologiseksi lääkeaineeksi. Sen sijaan se luokitellaan pieneksi molekyyliksi DMARD (taudin muokkaava anti-reumaattinen lääke). JAK-inhibiittorin kohde on JAK-reitti, joka on signalointireitti solujen sisällä, joilla on merkittävä rooli nivelreumiin liittyvässä tulehdusprosessissa. Erityisesti JAK: t (Janus-kinaasit) ovat solunsisäisiä entsyymejä (ts. Sytoplasmisia proteiinityrosiinikinaaseja), jotka lähettävät signaaleja useilta sytokiinireseptoreilta solujen ytimeen.

Ihmisen "kinome": ssa on ilmoitettu olevan yli 500 kinaasia ja ne on jaettu kahdeksaan perheeseen. JAK: t ovat tyrosiiniproteiinikinaasiperheessä, jossa on 90 jäsentä. Janus-kinaasin (JAK) perheeseen kuuluvat TYK2, JAK1, JAK2 ja JAK3.

Kun tutkijat huomasivat JAKin merkittävän roolin sytokiinisignaloinnissa, heistä tuli enemmän kliinisten tutkimusten painopistettä. Tofacitinib oli ensimmäinen JAK-inhibiittori, joka oli kliinisesti testattu ja hyväksytty nivelreumiin. Tofacitinib, jonka valmistaa Pfizer, Inc., estää JAK3: ta ja JAK1: ää ja JAK2: ta vähemmän. Tofacitinibi ei vaikuta merkittävästi TYK2: een.

Tofacitinib - ensimmäinen JAK-inhibiittori, joka on hyväksytty nivelreumaan

Tofakitinibi (tuotenimi Xeljanz) hyväksyttiin hoitoon aikuisille, joilla oli kohtalaisesti tai voimakkaasti aktiivinen nivelreuma ja joilla ei ollut riittävää vastetta tai sietämätöntä metotreksaattia.Xeljanz on suun kautta otettava lääke, joka on saatavana 5 mg: n pillereinä kahdesti vuorokaudessa. Se voidaan ottaa ruuan kanssa tai ilman. Saatavana on myös 11 mg kerran vuorokaudessa annettava annos, jota kutsutaan Xeljanz-XR: ksi (pitkittynyt vapautuminen). Xeljanz voidaan ottaa yksinään (ts. Sitä käytetään monoterapiana), tai se voidaan yhdistää metotreksaatin tai joidenkin muiden ei-biologisten DMARD: ien kanssa. Xeljanzia ei pidä käyttää biologisten lääkkeiden kanssa.

JAK-inhibiittorilääkkeiden turvallisuus

Koska turvallisuutta arvioitiin Xeljanzin (tofacitinib) suhteen, tutkijat totesivat, että se oli verrattavissa biologisiin lääkkeisiin. Infektioiden, maksan toimintakokeiden mahdollisten poikkeavuuksien ja neutropenian (neutrofiilien alhainen määrä, valkosolujen tyyppi), hyperlipidemian (kohonnut lipidien tai rasvojen määrä veressä) ja kohonneen seerumin kreatiniiniarvon riski on lisääntynyt. tofacitinibin käyttöä. Black Box -varoitus vaadittiin osana tofacitinibin hyväksyntää ja merkintöjä varoittamaan näistä vakavista haittavaikutuksista.

Baricitinib

Baricitinib oli toinen JAK-inhibiittori, joka toimitti NDA: n (New Drug Application) FDA: lle tammikuussa 2016. FDA on pidentänyt Baricitinibin tarkastelujaksoa, jotta lääkkeiden valmistajan, Lilyn ja Incyten toimittamat lisätiedot voidaan tarkistaa. Lisätiedot annettiin vastauksena FDA: n tietopyyntöön. Lisäinformaatiota pidetään suurena muutoksena alkuperäiseen NDA: han ja lisätään 3 kuukautta tarkastelujaksoon.

Joulukuussa 2016 Euroopan lääkeviraston ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevä komitea (CHMP) suositteli myyntiluvan myöntämistä Euroopan unionissa (EU) Olumiantille (baricitinib). Baricitiniibia suositeltiin sellaisten aikuisten hoitoon, joilla oli keskivaikea tai vaikea aktiivinen nivelreuma ja jotka eivät ole reagoineet riittävästi tai eivät kykene sietämään yhtä tai useampaa sairautta muuttavaa reumalääkettä (DMARD).

Baricitiniibi on kerran päivässä suun kautta otettava JAK1 / 2-inhibiittori, joka on tarkoitettu keskivaikean tai vaikean nivelreuman hoitoon. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että kipu, väsymys, fyysinen toiminta ja fyysinen terveyteen liittyvä elämänlaatu ovat parantuneet merkittävästi aikaisemmin hoitamattomilla potilailla ja muilla lääkkeillä.

Sana DipHealthistä

JAK-inhibiittorit luokitellaan pienimolekyylisiksi DMARD-molekyyleiksi, ei biologisiksi lääkeaineiksi. Ensisijainen ero on, että JAK-inhibiittorit toimivat solunsisäisesti (solujen sisällä) ja biologisilla lääkkeillä on solunulkoisia kohteita (esim. Reseptoreita solujen pinnalla). JAK-estäjät ovat myös suun kautta otettavia lääkkeitä, kun taas biologiset lääkkeet injektoidaan tai annetaan infuusiona.

Koska nivelreumaa sairastavilla henkilöillä ei kaikilla ole samanlaista vastetta hoitoon, on tärkeää kehittää ja saada käyttöön uusia hoitovaihtoehtoja. Edellä kuvatun tofacitinibin ja baricitinibin lisäksi kliiniset vaiheen III tutkimukset ovat käynnissä käyttäen filgotinibiä ja ABT-494: tä - molempia JAK1-inhibiittoreita.