Arseenitrioksidi (ATO) Kemoterapia

Arseenitrioksidi, joka tunnetaan myös nimellä ATO tai trisenoksi, on syövän hoito akuutin myelooisen leukemian alatyypille, joka tunnetaan akuutti promyelosyyttinen leukemia tai APL. Tätä leukemian alatyyppiä kutsutaan myös akuutin myeloidisen leukemian "M3-alatyypiksi".

Tulokset, jotka käyttävät ATO: ta äskettäin diagnosoitujen potilaiden hoidossa, joilla on alhainen tai keskisuuri riski, ovat olleet erittäin suotuisia. Nämä onnistumiset ovat myös kannustaneet tieteelliseen tutkimukseen, jossa tutkitaan ATO: n mahdollista käyttöä monissa muissa syövissä kuin APL: ssä, mukaan lukien ei-leukemian maligniteetit, kuten metastaattinen paksusuolen syöpä ja aivokasvain, glioblastoma multiforme.

ATO yhdistetään usein all-trans-retinoiinihapon (ATRA) kanssa, joka on akuutin promyelosyyttisen leukemian hoidossa käytetty retinoidiaine. Retinoidiset yhdisteet voivat sitoa solujen reseptoreita, jotta niillä on tärkeitä vaikutuksia solun elinkaareihin. ATRA: n ja ATO: n yhdistelmän on osoitettu olevan parempi kuin ATRA ja kemoterapia, kun hoidetaan standardiriskisiä potilaita, joilla on äskettäin diagnosoitu akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL).

Miten ATO toimii?

ATO: n toimintamekanismia ei ole täysin ymmärretty.

Ihmisen promyelosyyttisten leukemiasolujen laboratoriotutkimuksissa ATO aiheutti muutoksia solujen ulkonäköön ja DNA: n taukoihin, jotka molemmat viittaavat prosessiin, jota kutsutaan apoptoosiksi tai ohjelmoiduksi solukuolemaksi.

ATO aiheuttaa myös näiden promyelosyyttisten solujen fuusioproteiinin, nimeltään Pro-myelosyyttisen leukemian / retinoiinihapon reseptori-alfa (PML / RAR-alfa), vaurioitumisen. Fuusioproteiinit ovat proteiineja, jotka on muodostettu liittämällä kaksi tai useampia geenejä, jotka alun perin koodattiin erillisille proteiineille.

ATO APL: lle

ATO on hyväksytty käytettäväksi tiettyjen akuutin promyelosyyttisen leukemian tai APL: n hoidossa seuraavasti:

Äskettäin diagnosoitu APL-matala-keskitaso-riski, jolloin ATO: ta käytetään yhdessä kaikkien trans-retinoiinihapon tai ATRA: n kanssa.
Relapsed / refractory APL ihmisissä, joiden aikaisemmat hoidot sisälsivät retinoidia ja kemoterapiaa, tietyissä syöpäsolujen geneettisissä muutoksissa - t (15; 17) translokaatio ja / tai pro-myelosyyttisen leukemian / retinoiinihapon läsnäolo - reseptori-alfa (PML / RAR-alfa) -geeni.

Näiden APL-riskiryhmien luomiseksi käytetään usein henkilön valkosolujen (WBC) määrää APL: n esityksen aikana tai APL: n alkuvaiheen arvioinnin ja diagnoosin aikana, jolloin käytetään seuraavia luokkia:

Alhainen tai keskisuuri riski APL = WBC: n alkuarvo ≤10 000 / mikroL;
Suuren riskin APL = WBC: n alkuarvo> 10 000 / mikroL.

ATO: n turvallisuutta ja tehoa alle 17-vuotiailla lapsilla ei ole osoitettu. Alle 5-vuotiaita lapsia koskevia tietoja ei ole, ja vanhemmilla lapsilla on vain vähän tietoa: yhdellä analyysillä seitsemää alle 18-vuotiasta potilasta (vaihteluväli 5 - 16 vuotta) hoidettiin ATO: lla suositellulla 0,15 mg: n annoksella. kg / vrk ja viisi potilasta saivat täydellisen vastauksen.

Muiden AML-alatyyppien vastausprosentteja ATO: han ei ole tutkittu. ATO-tutkimukset ovat meneillään, ja tulevaisuudessa tähän aineeseen voi olla erilaisia lisäsovelluksia syövän hoidossa.

ATO + ATRA induktioterapiana

APL-hoito eroaa muiden AML-tyyppien hoidosta. Hoidon ensimmäinen vaihe, joka tunnetaan nimellä induktio, pyrkii aikaansaamaan remissiota ja pakottaa APL: n, promyelosyyttien, epänormaalit solut kasvamaan normaaleiksi soluiksi.

All-trans-retinoiinihappo tai ATRA on ei-kemoterapinen lääke, jota käytetään usein induktioon, koska se pakottaa pahanlaatuiset promyelosyytit kypsymään neutrofiileiksi. Se on yhdiste, joka liittyy A-vitamiiniin. ATRA, yksinään, ei kuitenkaan yleensä riitä tekemään remissiota aiheuttavaa työtä, toisin sanoen ATRA: n kanssa tehdyt remissiot ovat yleensä lyhytaikaisia, kestävät vain muutaman kuukauden.

Täten ATRA yhdistetään tavallisesti muiden aineiden kanssa, jotta indusoituu remissio ihmisillä, joilla on APL. ATRA yhdistettynä antrasykliiniin perustuvaan kemoterapiaan on tavanomainen hoito, jolla on laajin kliininen kokemus ja suurin määrä tietoa.

ATO: n (jos sellainen on) käyttö ATRA: n kanssa on tavallista antrasykliinipohjaisen kemon sijasta melko kiinnostavaa. Aluksi tämä nähtiin vaihtoehtona ihmisille, jotka eivät kyenneet sietämään antrasykliinipohjaista kemoterapiaa.Viimeaikaiset kliinisten tutkimusten tulokset viittaavat kuitenkin siihen, että ATRA + ATO: n yhdistelmä voi tuottaa tuloksia, jotka ovat yhtä hyviä, joskaan ei ylivoimaisia kuin normaalit hoito-ohjelmat, joissa ATRA yhdistetään kemoterapiaan - oikeaan potilastyyppiin.

Suurin osa ATRA + ATO-tiedoista on peräisin tutkimuksista, joissa ihmisillä oli alhaisen riskin APL ja keskipitkän riskin APL; saatavilla on vähemmän tietoa siitä, miten ATRA + ATO voisi verrata ATRA + kemoon potilailla, joilla on korkea riski.

Konsolidointitavat

Kuten muidenkin AML-tyyppien tapaan, APL-potilaat saavat jatkokäsittelyä, hyvin sen jälkeen, kun niiden aloitusannostusohjelma on saatu päätökseen, ja tätä myöhempää hoitoa kutsutaan yhdistelmähoidoksi.

Käytetyt spesifiset lääkehoidot riippuvat osittain siitä, mitä hoitoja annettiin induktiohoitona. Esimerkkejä konsolidointiterapioista seuraa:

Antrasykliini + ATRA muutaman syklin ajan (erilaisia antrasykliinejä voidaan käyttää eri jaksoissa)
Antrasykliini + sytarabiini vähintään 2 sykliä
ATO kahdelle syklille noin 75 vuorokauden ajan, sitten ATRA + antrasykliini 2 jaksolle
ATRA ja ATO useille jaksoille

Hoitoterapiat

Joillakin APL-potilailla vakauttamista voidaan seurata ylläpitohoidolla ATRA: lla vähintään vuoden ajan. Joskus annetaan myös pieniä annoksia kemo-lääkkeitä 6-merkaptopuriinia (6-MP) ja metotreksaattia.

ATO muille sairauspaikoille - alustava tutkimus

Onnistuminen ATO: lla APL: n hoidossa on herättänyt tieteellistä kiinnostusta ATO: n mahdollisista rooleista muiden pahanlaatuisten sairauksien hoidossa.

Monissa tapauksissa tutkimus on hyvin alustavaa, joskus vain "koeputkia ja eläinkokeita", mutta se, että ATO: ta tutkitaan monissa erilaisissa taudin kohteissa ja asetuksissa, on sinänsä huomattava.

Seuraava esimerkki näistä erilaisista tutkimussuunnista.

Keuhkojen metastaasit paksusuolen syövästä

Adoptiivinen T-soluterapia on hoito, jota käytetään immuunijärjestelmän torjumiseen syöpää ja muita sairauksia vastaan. T-solut kerätään potilaalta ja kasvatetaan laboratoriossa maksimoimaan onnistuneen immuunijärjestelmän vasteen todennäköisyydet ja sitten laitetaan takaisin potilaaseen syövän torjumiseksi.

Wangin ja kollegoiden eläinkokeessa julkaistiin vuonna 2008. T Oncotarget ATO: lla, joka oli yhdistetty sytotoksisten T-solujen kanssa, oli synergistinen vaikutus ja pitkäaikaista eloonjäämisaikaa paksusuolen syövän keuhkojen metastaasimallissa. Wang ja tutkijat totesivat, että adoptiivisen T-soluterapian onnistuminen johtuu usein säätely-T-solujen vähenemisestä ja että ATO: lla voi olla positiivisia vaikutuksia poistamalla nämä solut.

Maksa syövän keuhkojen metastaasit

Kun otetaan huomioon ATO: n menestys APL: ssä, tutkijat miettivät, voiko ATO: lla olla samanlainen vaikutus maksasyöpään. Luon ja kollegoiden raportin mukaan ATO-infuusioiden on osoitettu inhiboivan kasvaimen kasvua maksasyövässä.

Lisäksi ATO: n on raportoitu olevan tehokas lääke keuhkometastaasien hoidossa maksa- syöpään liittyvillä syövän kipuilla. Lu ja kollegat totesivat, että tutkimukset ovat osoittaneet, että ATO voi estää maksasyövän solujen hyökkäyksen ja metastaasin inhiboimalla RhoC-proteiinia ja että RhoC ja sen "serkkumolekyyli", ezrin, voivat olla mukana ATO: n kasvainvastaisessa toiminnassa.

Siksi niiden tarkoituksena oli tutkia ATO: n metastaattisten maksasyövän solujen eston mekanismia. He käyttivät Ezrinin ekspressiomalleja ennen ja jälkeen ATO-hoidon havaintoikkunaansa, ja he havaitsivat, että ATO-hoito voi merkittävästi heikentää ezrinin ilmentymistä maksasyövässä.

Glioblastoma multiforme

Glioblastooma multiforme eli GBM on nopeasti kasvava, aggressiivinen aivokasvain. Tämä on syövän tyyppi, joka otti Ted Kennedyn elämän ja sen, jonka senaattori John McCain todettiin vuonna 2017.

Arseenitrioksidin on raportoitu inhiboivan, mutta ei regressoivan monenlaisten kiinteiden kasvainten kasvua, mukaan lukien GBM, kliinisesti turvallisella annoksella (1 - 2 μM). Yoshimura ja kollegat totesivat, että arseenitrioksidin alhainen pitoisuus (2 μM) voisi aiheuttaa GBM-solujen erilaistumisen ja saattaa myös lisätä muiden syöpälääkkeiden vaikutusta, kun sitä käytetään yhdessä hiiren tutkimuksessa, ja toivotaan, että tämä voi edustaa uusia mahdollisuuksia tulevia GBM-hoitoja varten.

osteosarkooman

Osteosarkooma on yleinen luusyöpä, ja parannusprosentit eivät ole muuttuneet paljon viimeisten 25-30 vuoden aikana.

Prosessi, jota kutsutaan autofagiaksi, viittaa solujen lysosomeihin, jotka hajottavat ja eliminoivat proteiini- aggregaatit ja vahingoittuneet organellit - pääasiassa roskakorin poistamiseksi, pitääkseen solun sytoplasman puhtaana.

Autofagia-modulaatiota on pidetty potentiaalisena terapeuttisena strategiana osteosarkoomalle, ja edellisessä tutkimuksessa kävi ilmi, että ATO: lla on merkittävä karsinogeeninen vaikutus.

Wu ja kollegat osoittivat äskettäin, että ATO lisäsi autofagiaktiivisuutta kokeellisissa ihmisen osteosarkoomasoluissa (solulinja MG-63). Mielenkiintoista on, että autofagian estäminen (huumeiden tai geenitekniikan avulla) vähentynyt ATO-indusoitu solukuolema, mikä viittaa siihen, että ATO laukaisee autofagisen solukuoleman MG-63-soluissa.

Wu ja kollegansa totesivat: ”Yhdessä nämä tiedot osoittavat, että ATO indusoi osteosarkoomasolun kuoleman indusoimalla liiallista autofagiaa, joka välittyy ROS-TFEB-reitin kautta. Tässä tutkimuksessa saadaan aikaan uusi kasvainvastainen mekanismi ATO-hoidossa osteosarkoomassa."

Sana DipHealthistä

Viimeisten kolmenkymmenen vuoden aikana APL on siirtynyt erittäin kuolemaan johtavasta taudista erittäin kovettuvaksi. ATRA-hoidon strategioita, kemoterapiaa ja viime aikoina ATO: ta pidetään tärkeinä näissä edistysaskeleissa.

Näillä edistysaskeleilla on kuitenkin vielä jonkin verran "ratkaisematonta aluetta".Tällöin voidaan harkita ATO: n pitempää pitkäaikaista turvallisuutta ja tehoa, vaikka ATO + ATRA: n pitkäaikaiset tiedot ovat toistaiseksi olleet myönteisiä. Toinen epäselvä alue voisi olla ne, jotka ovat edullisia ylläpitohoitoja ATRA / ATO-aikakaudella.

Jaa
Voltti
Sähköposti
Teksti

Oliko tämä sivu avuksi? Kiitos palautteestasi! Mitä mieltä olet? Artikkelin lähteet

Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et ai. All-trans-retinoiinihapolla, arseenitrioksidilla ja gemtuzumabilla käsitellyn akuutin promyelosyyttisen leukemian pitkäaikainen tulos. veri. 2017;129(10):1275-1283.
Lu W, Yang C. Arseenitrioksidin vaikutukset ezrinin ilmentymiseen hepatosellulaarisessa karsinoomassa. lääketiede (Baltimore). 2017 syyskuu; 96 (35): e7602.
Wang H, Liu Y, Wang X, et ai. Satunnaistettu kliininen kontrollitutkimus paikallisalueelliseen hoitoon yhdistettynä arseenitrioksidiin hepatosellulaarisen karsinooman hoitoon. Syöpä. 2015;121(17):2917-25.
Wang L, Liang W, Peng N, et ai. Arseenitrioksidin synergistinen kasvainvastainen vaikutus yhdistettynä sytotoksisiin T-soluihin paksusuolen syövän keuhkometastaasimallissa. Oncotarget. 2017;8(65):109609-109618.