Kolesterolihypoteesin tutkiminen

Useimmat kardiologit ja lipidiasiantuntijat ovat jo pitkään sitoutuneet "kolesterolin hypoteesiin". Kolesterolin hypoteesi on yksinkertaisesti todettu, että LDL-kolesterolin kohonnut veren taso on suora syy ateroskleroosiin. Siksi LDL-kolesterolitasojen alentaminen on tärkeä askel ateroskleroottisen sydän- ja verisuonitautien riskin vähentämisessä.

Vuosikymmenten ajan asiantuntijat ovat kehottaneet meitä muuttamaan ruokavaliomme tavalla, joka on suunniteltu vähentämään kolesterolitasoa, ja lääkealan yritykset ovat käyttäneet useita miljardeja dollareita kehitettäviä lääkkeitä kolesterolin alentamiseksi. Kolesterolihypoteesi on muodostunut lääkäreiden ja lääketieteellisen teollisuuskompleksin lisäksi myös väestön keskuudessa.

Niinpä voi yllätyksenä kuulla, että monet lipidiasiantuntijat ja kardiologit kyseenalaistavat nyt, onko kolesterolin hypoteesi totta. Vaikka alan ammattilaisten välinen keskustelu kolesterolihypoteesista on pääosin tapahtunut kulissien takana eikä julkisella alalla, se ei vähennä väitteen voimaa ja intohimoa. Joten huolimatta joidenkin merkittävien asiantuntijoiden julkisista lausunnoista kolesterolin hypoteesi ei selvästikään ole "vakiintunut tiede".

Kolesterolin hypoteesi

Kolesterolin hypoteesi perustuu kahteen tärkeään havaintoon. Ensinnäkin patologit osoittivat jo kauan sitten, että kolesterolin talletukset ovat keskeinen osa ateroskleroottisia plakkeja. Toiseksi epidemiologiset tutkimukset - erityisesti Framingham Heart Study -tutkimus - osoittivat, että ihmisillä, joilla on korkea veren kolesterolipitoisuus, on huomattavasti suurempi riski seurata sydän- ja verisuonisairauksia.

Sitten, 1990-luvulla, satunnaistetut kliiniset tutkimukset osoittivat, että valitut ryhmät, joilla oli kohonnut kolesterolitaso, saavuttivat parannetut kliiniset tulokset, kun niiden LDL-kolesterolitasot laskivat statiinilääkkeillä. Monille asiantuntijoille nämä kokeet osoittautuivat kolesterolin hypoteesiksi lopullisesti.

Uudet kysymykset kolesterolihypoteesista

Väliaikojen aikana kolesterolihypoteesi on kuitenkin otettu vakavaksi kysymykseksi. Vaikka useat satunnaistetut kliiniset tutkimukset statiinilääkkeillä tukevat edelleen voimakkaasti kolesterolin hypoteesia, lukuisat muut kolesterolia alentavat tutkimukset, joissa käytetään muita lääkkeitä kuin statiinit kolesterolitasojen alentamiseksi, eivät ole osoittaneet kliinistä hyötyä.

Ongelmana on, että jos kolesterolihypoteesi olisi oikeastaan ​​totta, ei pitäisi olla väliä, mikä lääke käytetään kolesterolin vähentämiseen; minkä tahansa kolesterolia alentavan menetelmän pitäisi parantaa kliinisiä tuloksia.

Mutta näin ei ole nähty. Tutkimukset, joissa LDL-kolesterolitasot laskivat huomattavasti ja huomattavasti niasiinin, ezetimibin, sappihappojen sekvestranttien, fibraattien, CETP-inhibiittoreiden, postmenopausaalisilla naisilla olevan hormonikorvaushoidon ja vähärasvaisen ruokavalion avulla, ovat yleensä ei pystynyt osoittamaan parempia kardiovaskulaarisia tuloksia. Joissakin näistä tutkimuksista hoidon aikana havaittiin huomattavasti pahempaa kardiovaskulaarista lopputulosta huolimatta kolesteroliarvojen paranemisesta.

Yleisenä yhteenvetona tähän mennessä toteutetuista kolesterolia alentavien kokeiden kehosta on kohtuullista sanoa, että kolesterolitasojen vähentäminen statiinien kanssa näyttää parantavan sydän- ja verisuonituloksia, mutta niiden vähentäminen muilla toimenpiteillä ei ole. Tämä tulos viittaa voimakkaasti siihen, että statiinihoidon yhteydessä havaitut kolesterolin alentamisen hyödyt ovat ominaisia ​​itse statiineille, eikä sitä voida täysin selittää yksinkertaisesti alentamalla LDL-kolesterolia. Tästä syystä kolesterolin hypoteesi, ainakin sen klassisessa muodossa, on nyt vakavassa epäilyssä.

Kolesteroli-hypoteesiin liittyvät kasvavat epäilyt tulivat julkisiksi vuonna 2013, jolloin julkaistiin uudet suuntaviivat kolesterolin hoidosta. Ennen kolesterolia koskevien suuntaviivojen suuressa taukossa vuoden 2013 versio hylkäsi suosituksen vähentää LDL-kolesterolia tiettyihin tavoitetasoihin. Sen sijaan suuntaviivoissa keskityttiin pelkästään siihen, mihin henkilöihin statiinit tulisi hoitaa. Itse asiassa useimmille potilaille nämä suuntaviivat suositellaan yleensä käyttämään ei-statiinilääkkeitä kolesterolin alentamiseksi.

Ainakin hiljaa nämä suuntaviivat luopuivat klassisesta kolesterolihypoteesista, ja näin ne loivat valtavan kiistan kardiologiayhteisössä.

Kolesterolihypoteesin täydellinen hylkääminen

Kolesteroli-hypoteesin kuolleen julistamisen tapaus on näin: Jos korkea LDL-kolesteroli oli todella suora syy ateroskleroosiin, LDL-kolesterolitasojen alentaminen millä tahansa menetelmällä paransi sydän- ja verisuonituloksia. Mutta kolesterolia alentavia kliinisiä tutkimuksia monien eri kolesterolia vähentävien aineiden jälkeen saatujen tulosten jälkeen tämä odotettu tulos ei ole nähtävissä. Kolesterolin hypoteesin on siis oltava väärä.

Statiinit edustavat erityistapausta, kun kyseessä on kolesterolin alentava hoito. Statiinilla on monta vaikutusta sydän- ja verisuonijärjestelmään kolesterolitasojen vähentämisen lisäksi, ja nämä muut vaikutukset (jotka yhdessä muodostavat ateroskleroottisten plakkien stabiloinnin) voivat selittää paljon, ellei eniten, todellista kliinistä hyötyä. Kolesterolia alentavat lääkkeet, joilla ei ole näitä muita plakkia stabiloivia ominaisuuksia, eivät näytä johtavan tällaiseen hyötyyn. Siksi on järkevää sanoa, että statiinit eivät todellakaan paranna sydän- ja verisuoniriskiä vähentämällä kolesterolitasoja, vaan saattavat tehdä niin näiden muiden ei-kolesterolivaikutusten avulla.

Monet lääkärit ja melko moni kolesteroli-asiantuntija näyttävät olevan valmiita hyväksymään tämän ajattelutavan ja hylkäämään kolesterolihypoteesin kokonaan.

Kolesterolin hypoteesin tarkistus

Muut asiantuntijat - todennäköisesti enemmistö - ovat edelleen vahvasti eri mieltä ajatuksesta, että kolesterolitasot eivät ole niin tärkeitä. He pitävät tätä näkemystä yksinkertaisen tosiasian takia, että riippumatta siitä, kuinka leikkaat sen, kun kyseessä on ateroskleroottinen sydän- ja verisuonitauti, kolesteroli ei ole merkitystä.

Ateroskleroottiset plakit ladataan yksinkertaisesti kolesterolilla. Meillä on myös vahvoja todisteita siitä, että kolesteroli, joka päätyy plakkeihin, toimitetaan siellä LDL-hiukkasilla. Lisäksi on ainakin joitakin todisteita siitä, että kun vähennät LDL-kolesterolia veressä hyvin alhaiselle tasolle, voit jopa aloittaa ateroskleroottisen prosessin kääntämisen - ja tehdä plakkeja kutistuvaksi. Näiden todisteiden perusteella vaikuttaa erittäin ennenaikaiselta väittää, että kolesterolipitoisuudet eivät ole tärkeitä.

Vaikka alkuperäinen kolesterolihypoteesi on melko selvästi tarkistettava, se on hypoteesien luonne. Hypoteesi ei ole muuta kuin työmallia. Kun opit lisää, muutat mallia. Tällä päättelyllä on aika tarkistaa kolesterolihypoteesi, ei hylätä sitä.

Tarkistettu mihin?

Vaikuttaa varmalta, että kolesteroli on tärkeä ateroskleroottisten plakkien muodostamisessa. Näyttää myös selvältä, että vaikka veren LDL-kolesteroliarvojen määrä korreloi voimakkaasti ateroskleroosin riskin kanssa, tarina on enemmän kuin pelkästään veren.

Miksi jotkut ihmiset, joilla on korkea LDL-kolesterolitaso, eivät koskaan synny merkittävää ateroskleroosia? Miksi joillakin ihmisillä, joilla on ”normaali” LDL-kolesterolipitoisuus, on laajalle levinneitä kolesterolia sisältäviä ateroskleroottisia plakkeja? Miksi LDL-kolesterolitasojen alentaminen yhdellä lääkkeellä parantaa tuloksia, kun taas LDL-tasot laskevat toisen lääkkeen kanssa?

Nyt on varsin selvää, että pelkästään kolesterolipitoisuudet eivät ole tärkeitä - se on myös kolesterolia kuljettavien lipoproteiinipartikkeleiden tyyppi ja käyttäytyminen.Erityisesti, miten ja milloin eri lipoproteiinipartikkelit vaikuttavat verisuonten endoteeliin edistämään (tai hidastamaan) plakin muodostumista. Tiedämme esimerkiksi, että LDL-kolesterolipartikkelit tulevat eri "makuihin". Jotkut ovat pieniä, tiheitä hiukkasia ja jotkut ovat suuria, "pehmeitä" hiukkasia, joista ensimmäinen on paljon todennäköisemmin tuottamassa ateroskleroosia kuin jälkimmäinen.

Lisäksi hapettuneet LDL-partikkelit ovat suhteellisen myrkyllisiä sydän- ja verisuoniterveydelle, ja ne ovat paljon todennäköisemmin pahentamassa ateroskleroosia. LDL-hiukkastemme meikki ja "käyttäytyminen" vaikuttavat vaikuttavan aktiivisuustasomme, syömämme ruokavalion tyypin, hormonien tasoamme, mitä lääkkeitä meille määrätään, ja todennäköisistä muista tekijöistä, joita ei ole vielä määritelty.

Tutkijat oppivat nopeasti paljon enemmän erilaisista lipoproteiinipartikkeleista, ja mikä tekee niistä käyttäytymistä eri tavoin ja erilaisissa olosuhteissa.

Jossain vaiheessa meillä on todennäköisesti uusi, tarkistettu kolesterolihypoteesi, joka ottaa huomioon uuden oppimisen LDL: n, HDL: n ja muiden lipoproteiinien käyttäytymisestä - käyttäytymistä, jotka määrittävät, milloin ja kuinka paljon niiden sisältämä kolesteroli sisällytetään plakkeihin. Ja tällainen tarkistettu hypoteesi (hyödyllinen) ehdottaa uusia tapoja muuttaa näiden lipoproteiinien käyttäytymistä sydän- ja verisuonitautien vähentämiseksi.

Entä PCSK9-estäjät?

Jotkut asiantuntijat ovat väittäneet, että PCSK9-estäjien kanssa nyt raportoidut kliiniset tulokset ovat pelastaneet kolesterolin hypoteesin, ja erityisesti, että kolesterolin hypoteesin tarkistaminen ei ole tarpeen näiden tulosten perusteella.

Nämä kokeet osoittivat todellakin, että kun PCSK9-inhibiittoria lisättiin maksimaaliseen statiinihoitoon, ultra-alhaiset LDL-kolesterolitasot saavutettiin tyypillisesti, ja näillä alhaisilla kolesterolitasoilla havaittiin merkittävä paraneminen kliinisissä tuloksissa.

Tämä tulos ei kuitenkaan tarkoita sitä, että klassinen kolesterolihypoteesi palautuisi uudelleen. Näissä tutkimuksissa tutkitut henkilöt saivat silti yhä korkean annoksen statiinihoitoa, ja siksi he saivat kaikki "ylimääräiset" plakkia stabiloivat hyödyt, joita statiinilääkkeet tarjoavat. Niinpä niiden kliininen vaste ei johtunut "puhtaasta" kolesterolin alentamisesta. Lisäksi PCSK9-lääkkeillä + statiinilla saadut edulliset tulokset eivät estä sitä, että kolesterolin alentaminen muilla lääkkeillä ja muilla menetelmillä ei yleensä ole osoittanut hyötyä.

Huolimatta tuloksista, joita PCSK9-inhibiittoreilla on nyt nähty, kolesterolin hypoteesi ei riittävästi selitä, mitä on havaittu kliinisissä tutkimuksissa.

Bottom Line

On selvää, että klassinen kolesterolihypoteesi - mitä alhaisempi kolesterolitaso on, sitä pienempi riski - on liian yksinkertainen selittämään joko kolesterolia alentavien kokeiden tulokset tai optimaaliset menetelmät kolesterolipitoisuutemme vähentämiseksi. kardiovaskulaarinen riski.

Tällä välin asiantuntijat jäävät epämiellyttävään paikkaan, jossa hypoteesi, jonka he ovat jo vuosikymmenten ajaneet meille, ovat selvästi vanhentuneita - mutta ne eivät ole vielä valmiita korvaavan.

Tätä silmällä pitäen on tärkeää, että muistat, että elämäntapamuutokset ja sepelvaltimotaudin hoitoon tarkoitetut lääkkeet, mukaan lukien lipidiä alentavat lääkkeet, ovat osoittautuneet hyödyllisiksi. Älä koskaan lopeta hoidon aloittamista keskustelematta ensin lääkärisi kanssa.

• Jaa
• Voltti
• Sähköposti
• Teksti

Oliko tämä sivu avuksi? Kiitos palautteestasi! Mitä mieltä olet? Artikkelin lähteet

• Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et ai. Ezetimibe lisätään statiinihoitoon akuuttien sepelvaltimotapausten jälkeen. N Engl J Med 2015; 372: 2387.
• Ray KK, Seshasai SR, Erqou S, et ai. Statiinit ja kaikki aiheuttavat kuolleisuus suuririskisessä ennaltaehkäisyssä: 11 satunnaistetun kontrolloidun kokeen meta-analyysi, johon osallistuu 65 229 osallistujaa. Arch Intern Med 2010, 170: 1024–31.
• Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et ai. Evolokumabi ja kliiniset tulokset sydän- ja verisuonisairauksia sairastavilla potilailla. N Engl J Med. DOI: 10,1056 / NEJMoa1615664.
• Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et ai. 2013 ACC / AHA: n suuntaviivat veren kolesterolin hoidosta ateroskleroottisten kardiovaskulaaristen riskien vähentämiseksi aikuisilla: American College of Cardiology / American Heart Associationin raportti. J Am Coll Cardiol 2013.