Adrenoleukodystrofia (ALD) -Lorenzo's Oil Disease

Adrenoleukodystrofia (ALD) on perinnöllinen degeneratiivinen häiriö, jossa hermosolujen ympärillä oleva kalvo, eli myeliini, alkaa hajota. Taudin etenemisen myötä ALD voi aiheuttaa joukon neurologisia oireita, kuten hyperaktiivisuutta, kouristuksia, motoristen taitojen menetystä, puhe- ja kuuloongelmia, sokeutta ja lopulta ei-vasteellista dementiaa.Johdettu maailman huomion kautta 1992 "Lorenzo's Oil" -elokuvan kautta, ALD kutsutaan joskus myös Lorenzon öljytautioksi.

ALD on äärimmäisen harvinainen geneettinen häiriö, joka vaikuttaa jokaiseen 21 000 urospuoliseen syntyyn ja yksi jokaista 16 000 naaraslääkästä kohden. Sitä voidaan lopullisesti diagnosoida geneettisellä testillä, joka pystyy havaitsemaan ABCD1-nimisen mutaation. Samaa testiä voidaan käyttää äidinmaitoon, vastasyntyneeseen ja ennaltaehkäisyn seulontaan.

Vaikka oireiden alkaminen voi vaihdella varhaislapsuudesta myöhempiin aikuisiin, nuoremmat pojat ovat vakavimmin kärsineet kuolemasta, jotka tyypillisesti esiintyvät missä tahansa 1-10 vuotta sen jälkeen, kun oireet ilmenivät ensimmäisen kerran.

Perintöominaisuudet

ALD-oireet voivat vaihdella sukupuolen ja elämäntilanteen mukaan, kun ne ilmestyvät ensimmäisen kerran. ALD on X-sidottu recessive -häiriö, mikä tarkoittaa, että geneettinen mutaatio sijaitsee X-kromosomissa, yksi niistä kahdesta, jotka määrittävät henkilön seksiä. Naisilla on kaksi X-kromosomia (XX), ja miehillä on yksi X- ja yksi Y-kromosomi (XY).

Yleisesti ottaen miehillä on eniten vaikutusta X-sidottuun recessive-häiriöön, kun taas naiset ovat yleensä mutaation kantajia. Tähän on useita syitä:

• Jos pari on poika, äiti osallistuu X-kromosomiin ABCD1-mutaation kanssa, kun taas isä osallistuu Y-kromosomiin. Koska useimmilla äideillä on yksi vaikuttava X-kromosomi ja yksi normaali X-kromosomi, pojalla on 50/50 mahdollisuus periä ALD.
• Jos pari on tyttö, on erittäin harvinaista, että äiti ja isä molemmat osallistuvat ABCD1-mutaatioon. Useimmissa tapauksissa tytöllä on yksi normaali X-kromosomi. Tällöin tauti voi kehittyä, mutta se on paljon lievempi, koska normaali X-kromosomi hallitsee X-kromosomiin recessive ABCD1-mutaatiolla.

syyt

ABCD1-geenin mutaatio aiheuttaa proteiinin ehtymisen, että kehon täytyy hajottaa rasva-molekyylit, jotka tunnetaan hyvin pitkäketjuisista rasvahapoista (VLCFA). Tuloksena oleva VLCFA: n kerääntyminen vaikuttaa tulehdukselta, joka vähitellen tuhoaa aivojen valkoisen aineen muodostavien solujen myeliinisen vaipan. Se myös suoraan vahingoittaa lisämunuaisten ja kiveksen toimintaa, jotka molemmat tuottavat hormoneja.

Miksi nämä solut ovat vaikuttaneet eivätkä muut ole vielä epäselviä, koska VLCFA-pitoisuus on sama koko kehon koko. Lisäksi korkeat VLCFA-pitoisuudet veressä eivät välttämättä vastaa ALD-oireita. Itse asiassa jotkut suuren pitoisuuden omaavat ihmiset saavat lievempiä oireita, kun taas naisilla on joskus täysin normaalit veren VLCFA-arvot.

Yleisesti ottaen 99%: lla ABCD1-mutaatiosta miehistä on epänormaaleja VLCFA-pitoisuuksia.

oireet

Vaikka lapsi periytyy ABCD1-mutaatiota, oireet, joita hän saattaa kokea, voivat vaihdella dramaattisesti. Loppujen lopuksi mutaatio (genotyypit) voi olla monia eri muunnelmia, joista jokainen vastaa taudin eri ilmentymistä (fenotyyppiä).

Vaikka tutkijat eivät vielä täysin ymmärrä näitä variaatioita, he ovat pystyneet kuvaamaan fenotyyppejä, jotka perustuvat jaettuihin ominaispiirteisiin miehillä ja naisilla, erityisesti alkamisajasta ja tyypillisestä taudin kulusta.

Miehet ALD-fenotyypit

Noin 35 prosenttia ALD-tapauksista kehittyy ennen 11-vuotiaita. Vaikka miesten 21-37-vuotiaat edustavat entistä suurempaa ryhmää (46 prosenttia), taudin ilmentymät ovat usein vähemmän vakavia ja joissakin tapauksissa eivät koskaan voi edetä tietty vaihe.

Neljä yleisintä miespuolista fenotyyppiä voidaan kuvata laajasti seuraavasti:

• Lapsen aivojen ALD esiintyy 3 ja 11-vuotiaiden välillä ja liittyy neurologiseen toimintakyvyn heikkenemiseen alkaen tunne-epästabiilisuudesta, hyperaktiivisuudesta ja häiritsevästä käyttäytymisestä ja johtaen kohtauksiin, spastisuuteen, inkontinenssiin, motoristen taitojen menetykseen, sokeuteen ja mahdollisiin ei-reaktiivisiin dementia.
• Nuorten ALD esiintyy välillä 11 ja 21, joilla on samat oireet kuin lapsuusiän aivojen ALD, vaikkakin kehittyvät hitaammin.
• Adrenomyeloneuropatia (AMN) esiintyy välillä 21 - 37 ja sille on tunnusomaista progressiivinen hermokipu (neuropatia), heikentynyt moottori- ja aistitoiminta sekä seksuaalinen toimintahäiriö. Noin 40 prosenttia siirtyy aivojen ALD: hen.
• Aikuisten ALD on tyyppi, joka on kaikkien aivo-ALD: n tunnusmerkkejä, mutta ilman edeltäviä AMN-oireita.

Yli 50 prosenttia alle 8-vuotiaista ALD-pojista ei kokene taudin aivovaurioita vaan kehittyy sen sijaan Addisonin tauti, sairaus, jossa lisämunuaiset eivät tuota riittävästi hormoneja elimistöön normaalitoiminnalle. Tunnetaan myös lisämunuaisen vajaatoiminnaksi, oireet ovat yleensä epäspesifisiä ja sisältävät väsymyksen, pahoinvoinnin, ihon tummentamisen ja huimauksen seistessään.

On joitain yksilöitä, joilla on ABCD1-mutaatio, jotka eivät kehitä lainkaan ALD-oireita lainkaan. On vaikea sanoa, kuinka monta on, että ALD: tä diagnosoidaan yleensä vain, jos oireita ilmenee. Vain vastasyntyneen seulonnan suorittaminen mahdollistaa lapsen tunnistamisen ja jäljittämisen (lisätietoja alla olevista testeistä).

Nainen ALD-oireet

Ald-oireet naisilla yleensä kehittyvät vasta aikuisikään ja ovat huomattavasti lieviä kuin miehet. Itse asiassa useimmat alle 30-vuotiaat naiset ovat täysin ilman oireita. Ainoa poikkeus on Addisonin tauti, joka voi iskeä milloin tahansa, mutta vaikuttaa vain noin 1 prosenttiin naisista, joilla on ALD.

Ainoastaan ​​40 ikävuoden jälkeen esiintyy tyypillisiä oireita, jotka yleisesti luokitellaan seuraavista fenotyypeistä:

• Lievä myelopatia vaikuttaa 50 prosenttiin naisista, joilla on ALD, aiheuttaen epänormaaleja ja joskus epämiellyttäviä tunteita jalkoihin sekä liioiteltuja refleksejä.
• Kohtalainen tai vaikea myelopatia, mikä vaikuttaa 15 prosenttiin naisista, on ominaista oireita miehen AMN: lle, vaikkakin lievempi.
• Aivojen ALD vaikuttaa vain noin 2 prosenttiin naisista, joilla on ALD.

Diagnoosi

ALD: tä voi olla vaikea havaita, koska taudilla on niin paljon muunnelmia ja se sekoittuu usein muihin yleisiin häiriöihin, erityisesti alkuvaiheissa. Tähän sisältyy huomion / alijäämän / hyperaktiivisuuden häiriö (ADHD) ja multippeliskleroosi (MS), muu sairaus, joka aiheutuu hermelin demyelinisaatiosta.

Jos ALD: tä epäillään, ensimmäinen askel olisi mitata VLCFA: n pitoisuus verinäytteessä. Tämä tehdään testillä, joka tunnetaan nimellä kaasukromatografia-massaspektrometria, jotka voivat havaita ja mitata tiettyjä yhdisteitä niiden valoa absorboivien ominaisuuksien perusteella. Jos VLCFA-arvot ovat korkeat, geneettinen testaus suoritettiin ABDC1-mutaation läsnäolon varmistamiseksi.

Jos aivovaurioita tunnistetaan, kuvantamistesti tunnetaan nimellä magneettikuvaus (MRI) voi tilata. MRI, joka käyttää magneettikenttiä ja radioaaltoja visualisoimaan elimet, pystyy mittaamaan pieniä muutoksia aivojen valkoisessa aineessa. Mahdolliset muutokset voidaan mitata Loes-pisteellä tunnetulla järjestelmällä, joka arvioi aivojen poikkeavuuksien vakavuuden asteikolla 0 - 34. Mikä tahansa yli 14-pistemäärä pidetään vakavana.

ALD-seulonta

Geneettisiä testejä voidaan käyttää myös raskaana olevien naisten ja vastasyntyneiden näyttämiseen ABCD1-mutaatiolle. Nykyään Kaliforniassa, Connecticutissa, Floridassa, Michiganissa, Minnesotassa, Nebraskassa, New Jerseyssä, New Yorkissa, Pennsylvaniassa, Tennesseessä ja Washingtonissa on mukana ALD rintaruokinnan rutiininomainen paneeli.

Seulonnan haaste on tietenkin se, että ABCD1-mutaation läsnäolo ei voi ennustaa, kuinka vaikeita oireita, jos sellaisia ​​tahansa, voivat olla. Toisaalta se voi auttaa varmistamaan, että hoito toimitetaan välittömästi, jos ja milloin oireet kehittyvät.

Geneettistä testiä voidaan käyttää myös ennaltaehkäisyn seulontaan. Tällöin, jos nainen testee positiivista ABCD1-mutaatiota varten, mikä tarkoittaa sitä, että jollakin X-kromosomista on ABCD1-mutaatio, parilla on 50 prosentin todennäköisyys saada lapsi jonkinlainen ALD. Jos äiti testaa positiivista, isä voidaan myös testata, mutta on äärimmäisen epätodennäköistä, että hänellä olisi myös ABCD1-mutaatio, ellei hänellä ole ALD: ää eikä ole diagnosoitu.

hoito

ABCD1-mutaation varhainen tunnistaminen on välttämätöntä ALD: n tehokasta hoitoa varten. Nykyisin käytetyistä hoitomuodoista vain veren kantasolusiirto (tunnetaan myös hematopoieettisena kantasolutransplantaattina) pystyy pysäyttämään myeliinihäviön keskellä aivojen ALD: n kehittymistä.

Sitä vastoin hormonikorvaushoitoa voidaan käyttää Addisonin taudin hoitoon. Lorenzon öljy, ruokavalioon liittyvä interventio, on edelleen erittäin kiistanalainen hoito, jolla on vähän kliinisiä todisteita sen käytön tukemiseksi.

Kantasolujen siirto

Hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) on monimutkainen prosessi, jossa ALD-lapsi altistettaisiin ensin altistukseen suuren annoksen kemoterapialle ja mahdollisesti säteilylle immuunijärjestelmän heikentämiseksi niin, että se ei hylkää lahjoitettuja kantasoluja. Sen jälkeen kerätään soluja sopivasta luovuttajasta kerätään joko luuytimestä tai verenkierrosta ja siirretään vastaanottajalle.

Kun luuydin alkaa "hyväksyä" nämä solut, se alkaa tuottaa proteiineja, jotka pystyvät erottamaan kertyneen VLCFA: n, yleensä kuukausina tai jopa viikkoja.

HSCT: n on osoitettu pidentävän elämää ja estäen ALD: n tuhoisimmat näkökohdat, hoidon tehokkuus voi vaihdella. Lisäksi itse prosessi on niin vaativa, että jotkut lapsista, jotka on poistettu immuunipuolustuksestaan, kuolevat infektioista ennen kuin hoitojen edut voidaan saavuttaa. Siksi HSCT suoritetaan vain, jos aivojen ALD-oireet kehittyvät, nimittäin pojilla tai miehillä.

Ensimmäinen onnistunut siirto tapahtui vuonna 1990, ja siellä on monia muita. Pojat vastaavat paremmin kuin aikuiset ja yleensä osoittavat huomattavaa parannusta Loesin pisteissä. Vaikka elinsiirto ei välttämättä paranna kaikkia oireita, se näyttää estävän neurologisen tai psykiatrisen toiminnan heikkenemistä Minnesotan yliopiston tutkimuksen mukaan.

Yksi asia, jota HSCT ei palauta, on lisämunuaisen vajaatoiminta.

Kun hoidetaan miehillä, HSCT näyttää pysähtyvän eikä kääntää ALD-oireita. Vaikka henkinen toiminta yleensä stabiloituu, moottoritoiminnot heikkenevät hoidosta huolimatta. Lisäksi Pariisin sairaalan Necker-Enfants Maladesin tutkimuksen mukaan siirtolaisuuteen liittyvän kuoleman riski on suuri. Tutkimuksessa mukana olevista 14 aikuisista miehistä kuusi kuoli välittömästi transplantaation jälkeisen infektion seurauksena.

Hormonikorvaushoito

Koska lisämunuaisen vajaatoimintaa, ts. Addisonin tautia ei voida kääntää kantasolusiirrolla, hormonikorvaushoitoa (HRT) tarvitaan korvaamaan hormoneja, jotka eivät ole lisämunuaisten tuottamia hormoneja. Oireiden vakavuudesta riippuen tähän voi liittyä:

• Suun kautta annettavat kortikosteroidilääkkeet, kuten prednisoni tai Cortef (hydrokortisoni), otettiin 1-3 kertaa päivässä
• Orgaaninen Florinef (fludrokortiiniasetaatti) kerran tai kahdesti päivässä

Kortikosteroidi-injektioita voidaan antaa, jos et pysty suvaistamaan suullisia versioita.HRT: n sivuvaikutuksiin kuuluvat pahoinvointi, päänsäryt, unettomuus, mielialan muutokset, hidas haavan paraneminen, helposti mustelmat, lihasten heikkous, kuukautisten muutokset, kouristukset ja korkean verenpaineen, osteoporoosin tai glaukooman kehittyminen.

Lorenzon öljy

Lorenzon öljy oli Augusto ja Michaela Odone'n vuonna 1985 kehittämä hoito viimeisenä kehtona hoitaa poikansa Lorenzo, joka oli jo kokenut ALD: n vaikeita aivo-oireita. Hoito, joka koostui rypsiöljystä ja oliiviöljystä, alun perin uskottiin pysäyttävän ja jopa kääntäneen taudin kulun.

Vaikka Lorenzo-öljy voi itse asiassa normalisoida VLCFA-pitoisuuksia veressä, sen käyttö ei ole osoittanut hidastavan neurologista heikentymistä tai parantavan lisämunuaisen toimintaa. Tämä viittaa siihen, että VLCFA: lla on vähemmän rooli taudin etenemisessä sen jälkeen kun se on todettu.

Lisäksi ei ole todisteita siitä, että Lorenzo-öljy voi joko estää tai viivästyttää ALD: n kehittymistä ABCD1-mutaatiossa olevilla ihmisillä, joilla ei ole oireita, ja korostaa vielä sitä, kuinka paljon meidän on vielä oppia taudista.