Anacetrapib HDL: n lisäämiseksi - CETP-estäjien uusi toivo?

Vuoden 2017 puolivälissä Merck ilmoitti REVEAL-tutkimuksellaan myönteisistä tuloksista, jotka olivat keskeinen tutkimustulos tutkivan lääkkeen, anacetrapibin, kanssa. Anacetrapib on suunniteltu lisäämään HDL-kolesterolin ("hyvä" kolesteroli) tasoa. Merckin lehdistötiedotteessa todettiin, että kun lisätään statiinihoitoon, anasetrapibi vähensi merkittävästi sydän- ja verisuonitapahtumien esiintyvyyttä potilailla, joilla oli kohonnut sydänsairauksien riski.

Ilmoitus tuli suureksi yllätykseksi useimmille kardiologeille.

Miksi yllätys?

Anasetrapibi on kolesteroliesterin siirtoproteiinin (CETP) inhibiittori, sellaisten lääkevalmisteiden ryhmä, jotka on erityisesti suunniteltu parantamaan suuresti HDL-kolesterolin pitoisuutta veressä. Koska kohonneet HDL-kolesterolitasot ovat jo pitkään liittyneet kardiovaskulaariseen riskiin, asiantuntijat uskoivat pitkään, että CETP: tä estävät lääkkeet osoittautuvat erittäin hyödyllisiksi ihmisille, joiden sydän- ja verisuoniriski on suuri.

Vastaavasti 1990-luvulta lähtien eri huumeyritykset ovat käyttäneet miljardeja dollareita kehittämässä ja testaamassa useita CETP-estäjiä. Sekä sydän- että verisuonitutkijat ja sijoittajat olivat lähes yksimielisiä ajattelemalla, että ainakin muutamat CETP-inhibiittoreista tulisivat lohkareiksi.

Se ei ole osoittautunut näin. Itse asiassa jo vuosia ennen Merckin ilmoitusta CETP: n estäjät olivat tulleet yleisesti yhdeksi farmaseuttisen historian kalleimmista "rintakuvista".

Vaikka Merckin alustava menestystodistus anacetrapibin kanssa, monet asiantuntijat ovat edelleen epäileviä siitä, että CETP: n estäjillä yleensä tai erityisesti anasetrapibilla on paljon myönteistä vaikutusta ihmisten elämään tai huumeyrityksen voittoihin.

CETP-estäjien lyhyt historia

CETP-entsyymin estäminen tuli houkuttelevaksi kohteeksi huumeiden valmistajille 1990-luvulla, kun opittiin, että jyrsijöillä, joilla ei ollut CETP: tä, oli korkea HDL-taso ja resistenssi ateroskleroosille.

Pian sen jälkeen (kun tutkijat alkoivat etsiä niitä) tunnistettiin myös useita ihmisiä, joilla oli CETP-geenissään mutaatioita, jotka osoittautuivat liittyviksi suuriin HDL-tasoihin ja huomattavasti alentuneeseen sepelvaltimotaudin (CAD) riskiin.

Vaikutus oli ilmeinen: Yksinkertaisesti suunnitellaan CETP: tä estäviä lääkkeitä ja nostat HDL-tasoja ja siten vähennetään sydän- ja verisuonisairauksia. Useat huumeyritykset käynnistivät suuria ponnisteluja ja suuria kustannuksia suuria ohjelmia juuri niin. 2000-luvun puolivälissä aloitettiin kliinisten kokeiden tekeminen useiden lupaavien CETP-inhibiittoreiden kanssa, suureksi fanfareksi ja innostuneeksi esihaudottujen kanojen laskemiseksi.

Yllätys oli siis todellinen, kun CETP-inhibiittoreiden kliinisten tutkimusten tulokset olivat yli vuosikymmenen ajan pettymys.

Ensimmäinen lääkeainetta, joka epäonnistui, oli tortsetrapibi (Pfizer) vuonna 2006. ILLUMINATE-tutkimuksessa suuririskisestä väestöstä ihmiset satunnaistettiin saamaan joko torcetrapibia tai lumelääkettä (yhdessä statiinin kanssa). CETP-inhibiittori näytti tekevän sitä, mitä kaikki halusivat tehdä. Torcetrapibia saaneilla oli HDL-tasojen nousu 72 prosenttia ja LDL-kolesterolin väheneminen 24 prosenttia, joten sydän- ja verisuonitapahtumien väheneminen oli odotettavissa.

Päinvastoin tapahtui kuitenkin. Tutkimuksen lopussa torcetrapibiin satunnaistetuilla ihmisillä oli todellisuudessa 25 prosenttia lisääntyä sydän- ja verisuonitapahtumissa sekä 58 prosentin kasvu kuolemantapauksissa. Pfizer hylkäsi nopeasti torcraportin.

Asiantuntijat ilmaisivat laajaa, hämmästyneitä yllätyksiä tähän negatiiviseen tulokseen. Yllätys kääntyi eroon seuraavien vuosien aikana, koska muutkin kehitteillä olevat CETP-inhibiittorit eivät myöskään pystyneet parantamaan tuloksia, vaikka HDL-kolesteroliarvo nousi hyvin suureksi.

Vuonna 2012 Hoffman-La Roche lopetti CETP-inhibiittorinsa daltsetrapibin kehittymisen, kun niiden suuren kliinisen tutkimuksen väliarviointi ei osoittanut kliinistä hyötyä.

Ja vuonna 2015 Eli Lilly lopetti evaketrapibin kehittämisen samasta syystä.

Vuoteen 2015 mennessä lähes kaikki uskoivat, että CETP-inhibiittoreiden harjoittamisesta oli tullut sokea. Itse asiassa Merck katsoi, että REVEAL-oikeudenkäynnin lopettaminen anacetrapibilla oli tuolloin päättynyt, mutta lopulta hän päätti jatkaa.

Merck teki kesäkuussa 2017 ilmoituksensa CETP-inhibiittorin ilmeisestä menestyksestä, ei sen epäonnistumisesta, joka osoittautui yllätykseksi.

Joko niin, kukaan ei pitäisi todella yllättyä

Jos tarkastelemme tarkasti sitä, mikä on tiedossa HDL-lipoproteiineista ja CETP: stä, eri CETP-inhibiittoreilla havaitut "yllättävät" tulokset eivät olisi niin suuria yllätyksiä.

Osoittautuu, että CETP-entsyymin vaikutukset ovat hyvin monimutkaisia, ja sillä on erilaisia ​​vaikutuksia paitsi HDL-kolesteroliin myös LDL-kolesteroliin ja muihin lipidiaineenvaihdunnan näkökohtiin.Tämän monimutkaisuuden takia sitä ei voida ennustaa ennen sitä, mikä vaikutus CETP-entsyymin vähenemiseen vaikuttaa kliinisiin tuloksiin. Tutkimuskirjallisuudessa todellakin on runsaasti todisteita siitä, että CETP: n esto saattaa pahentaa asioita tietyissä olosuhteissa.

Esimerkiksi vaikka (kuten olemme todenneet) joillakin CETP-aktiivisuuden geneettisellä vähentymisellä on korkea HDL-taso ja pienempi sydän- ja verisuonitautien riski, käy ilmi, että muilla, joilla on erilainen geneettinen väheneminen CETP: ssä, on korkeat HDL-tasot mutta lisääntynyt sydänsairauksien riski. Vaikuttaa siltä, ​​että CETP-entsyymi voi joskus edistää ja joskus suojata kiihtyvältä ateroskleroosilta henkilön geneettisestä profiilista riippuen niiden metabolisesta tilasta ja luultavasti muista tekijöistä.

Tämän havainnollistamiseksi tutkijat näyttävät tunnistaneen ILLUMINATE-kokeilun henkilöryhmän, jolla oli tietty geneettinen profiili, jossa torcetrapib pienensi sydän- ja verisuoniriskiä (huolimatta siitä, että tämä lääke pahensi tuloksia koko väestössä). CETP-inhibiittorien onnistunut käyttö edellyttää ehkä potilaan huolellista valintaa käyttäen geneettistä ja / tai metabolista profilointia.

Tarkoituksena on, että CETP-eston onnistuminen tai epäonnistuminen on monimutkainen ja monitekijäinen, ja jokainen, joka väittää olevansa "yllättynyt" kliinisistä tuloksista minkä tahansa näistä lääkkeistä, ei todennäköisesti ymmärrä, kuinka monimutkainen tämä ongelma on.

Aikooko Anacetrapib olla iso juttu?

REVEAL-tutkimuksessa satunnaistettiin yli 30 000 ihmistä, joilla oli ateroskleroottinen verisuonitauti, joko anacetrapibin sekä suurten annosten atorvastatiinin tai atoravstatiinin saamiseksi yksinään. Neljän vuoden kuluttua sydän- ja verisuoniriski pieneni 9% anacetrapibia saaneilla. REVEAL-tutkimuksessa mitattu tulos oli CAD: n, sydänkohtauksen ja sepelvaltimon revaskularisaation (eli ohitusleikkauksen ja / tai stentin) vaatimuksen yhdistelmä. Kokonaiskuolleisuus ei kuitenkaan vähentynyt.

Merck ilmoitti lehdistötiedotteessa, että he harkitsevat FDA: n kanssa lääkkeiden hyväksyntää. Tämä ilmeinen vastarinta on epätavallinen huumeyrityksen lehdistötiedotteessa, jossa ilmoitetaan onnistuneesta kliinisestä tutkimuksesta. On todennäköistä, että hiljainen kuittaus osoittaa, että anasetrapibin hyöty on huomattavan marginaalinen, ainakin verrattuna tämän lääkkeen pitkäaikaishoidon tuntemattomiin riskeihin.

Anacetrapibia säilytetään pitkiä aikoja rasvasoluissa ja pysyy siten kehossa pitkään. Tämä saattaa osoittautua suureksi huolenaiheeksi, jos esimerkiksi harvinainen mutta vakava toksisuus havaitaan. Tämä tekijä on sellainen, jonka yrityksen on harkittava, koska se päättää siirtyä eteenpäin.

Joten näyttää olevan kyseenalaista, että Merck odottaa suuria asioita tästä lääkkeestä, ja vaikuttaa erityisen epätodennäköiseltä, että anacetrapibistä tulee lopulta CETP-estäjä, jota kaikki odottivat.

Tällä hetkellä tuntuu todennäköisemmältä, että anasetrapibi voi tulla, jos mitään, kapealla agentilla sydän- ja verisuoniriskin hallitsemisessa.

Sana DipHealthistä

Merckin ilmoitus onnistuneesta lopputuloksesta kliinisissä tutkimuksissaan CETP-inhibiittorin anasetrapibin kanssa, vaikka se on rohkaisevaa, olisi pidettävä huolellisesti tällä hetkellä.

Kun otetaan huomioon muiden CETP-inhibiittorien pettymyshistoria, jotkin tämän nimenomaisen lääkkeen erityispiirteistä ja se, että Merck itse vaikuttaa lääkkeestä päättämättömältä, meidän ei pitäisi tulla liian innostuneeksi tässä vaiheessa anacetrapibista, joka on tärkeä uusi tapa vähentää kardiovaskulaarista riskiä.